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大家早安，今天我们分享的是在去年9月发布阿特利珠单抗和贝伐单抗治疗肝细胞癌的结果之后，在著名的NEJM（新英格兰医学杂志）一些专家的讨论和作者的回复，希望大家对这个肝癌治疗领域的重要进展能有更全面的了解。 文献速递（第期）—阿特利珠单抗加贝伐单抗对无法切除的肝细胞癌患者的治疗-1 文献速递（第期）—阿特利珠单抗加贝伐单抗对无法切除的肝细胞癌患者的治疗-2 文献速递（第期）—阿特利珠单抗加贝伐单抗对无法切除的肝细胞癌患者的治疗-3 阿特利珠单抗和贝伐单抗治疗肝细胞癌致编辑：免疫疗法与血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂联合治疗晚期肝细胞癌有很强的理论基础，Finn等人（5月14日）报道的IMbrave试验显示，阿特利珠单抗-贝伐单抗的死亡率比索拉非尼低42%。不幸的是，在进行初步分析时无法评估中位总生存率。我们从14项晚期肝细胞癌一线治疗的3期随机对照试验中提取总生存率数据，并使用R软件“prodlim”包中使用最广泛的反向Kaplan–Meier方法计算中位随访时间。这些试验的中位随访时间为24.5个月（四分位区间16.4-30.2）。令人惊讶的是，在随机对照试验中，IMbrave试验的中位随访时间最短（9.9个月）（见补充附录中的表格，可在NEJM.org网站).事实上IMbrave试验的中位随访时间与其他一线治疗的中位总生存期相似，也约为10个月，引起了数据不成熟的担忧。这与CheckMate试验（纳武单抗vs.索拉非尼）完全相反，尽管没有显示纳武单抗对总体生存率的显著益处，但中位随访时间为30.6个月。需要更长的随访时间来确定阿特利珠单抗-贝伐单抗对晚期肝细胞癌的疗效。AtezolizumabandBevacizumabinHepatocellularCarcinoma.BomzeD,MeirsonT,AzoulayD.NEnglJMed.Aug13;(7):-.doi:10./NEJMc.PMID: 致编辑：Finn等人最近报道，与索拉非尼相比，阿特利珠单抗联合贝伐单抗治疗晚期肝癌患者的总生存期和无进展生存期显著延长，客观有效率更高。只有36%的试验人群可获得程序性死亡1型（PD-L1）的状态，联合组的PD-L1阳性率为64%（文章补充附录中的表S2，可在NEJM.org).在另一个涉及晚期肝细胞癌患者的3期试验（CheckMate）中，接受一线纳武单抗和接受索拉非尼治疗的患者的总生存率差异没有达到统计学意义，但纳武单抗组中位总生存率、客观应答率和完全缓解率在数值上更高。尤其是在PD-L1中–阳性亚组（大约20%的患者），CheckMate试验显示总生存期存在差异（纳武单抗组[71例患者]为16.1个月，索拉非尼组[64例患者]为8.6个月），这可能对临床实践有意义，我们认为，除了PD-L1状态的患者分布外，PD-L1阳性亚组的总体生存率、无进展生存率和客观应答率将对晚期肝细胞癌患者的治疗实践作出独特贡献。AtezolizumabandBevacizumabinHepatocellularCarcinoma.HizalM,SendurMAN,YalcinB.NEnglJMed.Aug13;(7):.doi:10./NEJMc.PMID: 致编辑：Finn等人报道了阿特利珠单抗和贝伐单抗联合用于晚期肝细胞癌一线治疗的改变实践的益处。在每一个相关的科学进步中，这些数据提供了一些答案，并提出了几个问题。首先，通过预测性的生物标记物，未来可能会实现更好的治疗方法。在随机3期CheckMate试验中，在PD-L1患者中，一线纳武单抗的客观有效率是PD-L1阳性患者是阴性患者的两倍多（28%对12%）；前者的数值与在所有接受阿替唑单抗-贝伐单抗治疗的患者中观察到的27.3%的客观有效率相似。这群PD-L1–阳性患者能否避免抗血管生成药物增加的出血风险是一个悬而未决的问题。此外，这一新的治疗选择将需要整合到广泛的局部区域技术中，其中一些技术已显示出免疫刺激效应，可与免疫检查点抑制协同作用。最后，对于肝功能不理想的肝细胞癌患者来说，一个巨大的未满足的需求仍然存在，这就需要对这一人群的免疫治疗策略进行研究。AtezolizumabandBevacizumabinHepatocellularCarcinoma.TarantinoP,CuriglianoG.NEnglJMed.Aug13;(7):-.doi:10./NEJMc.PMID:作者回复：Bomze等人在3期IMbrave试验中的随访时间：我们同意需要更长的随访时间来确定治疗组之间中位总生存率的绝对差异。然而，即使在有更多真实生存数据的试验中（如CheckMate），也没有显示相对索拉非尼的生存获益。我们的试验显示阿特利珠单抗-贝伐单抗对不可切除的肝细胞癌患者有显著的生存获益。从存活曲线的早期和重要分离可以看出这种生存益处，转化为死亡的危险比为0.58（95%可信区间为0.42-0.79；P0.）。针对Hizal等人以及Tarantino和Curigliano关于PD-L1作为肝细胞癌患者检查点抑制剂潜在生物标记物的研究：单剂检查点抑制剂的研究表明，反应并不局限于PD-L1表达升高的肿瘤患者，1b期研究也显示，无论PD-L1状态如何，阿特利珠单抗-贝伐单抗都有效。因此，在IMbrave试验中，PD-L1表达不用于选择患者。IMbrave试验和CheckMate试验均未对PD-L1阳性患者进行强化，但与IMbrave试验不同的是，CheckMate试验与索拉非尼相比未显示纳武单抗对总生存率的显著获益。在CheckMate试验的预先计划分析中，根据PD-L1肿瘤染色（使用1%的临界值），纳武单抗组的应答率存在差异（PD-L1阳性患者为28%，PD-L1阴性患者为12%），总体生存率也存在差异。然而，这并不是纳武单抗治疗组中PD-L1阳性患者生存时间延长的结果（中位总体生存率，PD-L1表达≥1%的患者为16.1个月，PD-L1表达1%的患者为16.7个月）。相反，与PD-L1表达低于1%（15.2个月）的患者相比，PD-L1表达为1%或以上接受索拉非尼治疗的患者生存期更短（8.6个月）。显然，还需要进一步的生物标志物研究来了解哪些患者会从这些新疗法中受益。针对Tarantino和Curigliano关于阿特利珠单抗-贝伐单抗与局部治疗相结合的问题：目前正在研究这种联合疗法作为辅助治疗，用于治疗性切除或消融后复发风险高的患者(临床试验.gov号码，NCT）和经动脉化疗（NCT）的患者。我们同意，考虑到涉及肝细胞癌患者的3期临床试验主要集中在Child-PughA级疾病患者身上，对肝功能代偿较差患者的进一步研究是有必要的。AtezolizumabandBevacizumabinHepatocellularCarcinoma.Reply.FinnRS,ChengAL.NEnglJMed.Aug13;(7):.doi:10./NEJMc.PMID:译者述评： 这部分的专家述评和讨论我认为涉及以下几个大家关心的问题： 问题1：IMbrave研究随访时间较短，是不是客观有效。回答：之前的免疫检查点抑制剂和索拉非尼的对比并没有显示生存获益，而IMbrave的曲线分离显示出明显的获益。 问题2：肝癌患者中是否可以把PD-L1表达作为免疫药物应用的分子标记物。回答：单剂检查点抑制剂的研究表明，反应并不局限于PD-L1表达升高的肿瘤患者，1b期研究也显示，无论PD-L1状态如何，阿特利珠单抗-贝伐单抗都有效。 问题3：局部治疗技术（包括局部消融和TACE）能不能起到免疫增效作用。回答：目前正在研究这种联合疗法作为辅助治疗，用于治疗性切除或消融后复发风险高的患者(临床试验.gov号码，NCT）和经动脉化疗（NCT）的患者。我目前也没有检索到相关的结果发布。 问题4：肝功能不理想的肝细胞癌患者是否可以应用阿特利珠单抗+贝伐单抗的治疗。回答：考虑到涉及肝细胞癌患者的3期临床试验主要集中在Child-PughA级疾病患者身上，对肝功能代偿较差患者的进一步研究是有必要的。 译者简介： 靳勇国务院政府特殊津贴专家、医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国医师协会介入医师分会全国委员、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会副主任委员、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会候任主任委员、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组组长、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产党员、苏州市卫生系统优秀共产党员、中核宝源优秀共产党员、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。 专业特长： 1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗 2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗 3.食道、胃肠道、呼吸道狭窄及胆道梗阻的介入微创支架治疗 4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微创治疗 5.子宫腺肌症、子宫肌瘤、盆腔瘀血综合征的介入治疗 6.痔疮的介入微创治疗 7.创伤性淋巴瘘的介入治疗 门诊时间：周二上午周四上午 读书、健康、微创介入治疗 请
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