类风湿关节炎

合并冷球蛋白血症

46岁，女性，因“双足肿痛1月余”于年3月来我科就诊。

现病史：

患者2年余前因多关节疼痛（累及双肩、双手掌指、双腕、双髋、双颞下颌关节），于外院考虑诊断“类风湿关节炎”，未规律治疗，上诉症状反复发作。

1月余前患者无明显诱因出现双足肿痛，部位为多个跖趾关节及足底远端，性质为牵扯痛、烧灼痛，站立或行走时疼痛加重，无明显缓解因素，同时伴有双足、双手掌散在红斑，伴有右下肢、左手掌及左前臂远端麻木。

外院检查：

类风湿因子.27IU/ML，抗环瓜氨酸肽抗体.99mg/L，丙型肝炎病毒抗体.42C.O.I，丙肝病毒3.66×IU/ML。

肌电图：“1.双侧正中、尺、桡神经MCV、SCV正常，2.双侧胫神经MCV正常，双侧腓神经MCV减慢，3.双侧胫腓神经SCV减慢，4.双侧正中、尺、胫神经F波正常，5.双侧H反射正常，6.双上肢SEP正常，7.左下肢SEP异常。”

门诊考虑“类风湿关节炎伴多神经病、慢性丙型病毒性肝炎”，外院因丙肝病情，仅予以来氟米特治疗类风湿关节炎，并予以止痛，营养神经等对症治疗，入院前1周开始服用“丙通沙、利巴韦林”抗丙肝治疗。经过上述治疗后患者仍觉双足疼痛剧烈，以“类风湿关节炎”收入我科。

既往史：患者静脉注射“药物史”，但是患者拒绝提供静脉注射“药物”名称。

入院查体：双足、双手掌散在红斑，双足多个跖趾关节压痛。

入院后检查：

ESR53mm/第一小时。C反应蛋白13.39mg/L。三大常规、电解质肾功、肝功、凝血象、心肌酶谱、甲功未见异常。

免疫球蛋白IgG21.60g/L，补体C40.48g/L↑，类风湿因子23.30IU/ml↑。直接抗人球蛋白实验1+。ANA1:核均质型。pANCA1:10。抗核抗体谱：抗SSA抗体阳性+。AKA1:10，抗CCP.5RU/ml，抗突变型瓜氨酸波形蛋白.5U/ml。自身抗体2项、B27未见异常。

HCV-RNA定量：HCV-RNA定量低于检出限。乙肝病毒标志物、艾滋梅毒筛查未见异常。

冷凝集试验：冷凝集试验阳性。骨髓细胞检查报告：增生性骨髓象。骨髓病理检查报告单：骨髓增生活跃。血细胞病理形态：成熟粒细胞形态未见明显异常。

肌骨彩超：左侧第一跖趾关节少量积液伴滑膜增生，右侧第一跖趾关节少量积液伴滑膜增生。

浅表淋巴结彩超：双侧腋窝淋巴结肿大。

胸部+全腹部CT增强：1.胆总管下段狭窄致其上段胆总管及肝内胆管扩张。2.肝内小囊肿。3.胆囊多发结石。4.左肾小囊肿。5.子宫未见显示。6.双侧腋窝多个淋巴结肿大较前（.03.09）变化不大。7.双肺下叶新增少许炎症。8.前片右肺下叶后基底段实性结节未见显示，右肺上叶后段新增实性小结节，6-12月随诊。9.双肺气肿。

下肢静脉彩超：未见确切异常。

请感染科、神经内科、血液内科、肝胆外科、心理科会诊后考虑考虑诊断：

1.类风湿关节炎

2.慢性丙型病毒性肝炎

3.冷球蛋白血症

4.周围神经病

5.胆管狭窄原因待查：胆管结石？胆管占位？

6.抑郁状态。

分析：

冷球蛋白血症原因：患者入院后完善彩超提示淋巴结肿大，完善骨穿未见明显异常，胸部CT及腹部CT增强未见明显肿瘤占位证据，胆管狭窄方面请肝胆外科会诊考虑胆囊排石引起胆总管扩张可能，不考虑肿瘤性病变所致；其次，患者感染相关血液检查及临床表现未见其他感染证据，故考虑患者冷球蛋白血症系丙型肝炎和类风湿关节炎所致。

足痛原因：首先，患者目前考虑诊断冷球蛋白血症可能性大，该病易导致周围神经传导异常或者脱髓鞘病变从而导致患者出现肢体感觉异常；其次，患者因周围神经病变长期处于足痛无法缓解状态，从而导致精神抑郁进而加重患者感觉异常。

故治疗上，在丙通沙及利巴韦林抗丙肝病毒治疗的基础上，加用糖皮质激素联合甲氨蝶呤、艾拉莫得抗炎抑制免疫，同时给予普瑞巴林、盐酸羟考酮止痛，阿米替林片改善情绪，甲钴胺片营养神经，后患者足痛明显缓解顺利出院。

冷球蛋白血症指患者体内出现冷球蛋白为特征的临床现象，该免疫球蛋白的特点是在低于30℃时易形成沉淀，复温后又可溶解。临床上将冷球蛋白血症分为三型：I型单克隆冷球蛋白血症、II型和III型冷球蛋白血症。

I型冷球蛋白血症以单克隆冷球蛋白为主，多为IgG或者IgM亚型，少数为IgA亚型，后期多数进展为B细胞淋巴瘤。

II型和III型冷球蛋白血症统称为混合型冷球蛋白血症，以单克隆IgM合并多克隆IgG、伴类风湿因子阳性为特点。约90%II型冷球蛋白血症的病人合并HCV感染。除此之外，HBV、HIV感染、结缔组织病、淋巴增殖性疾病也可导致II型冷球蛋白血症。III型冷球蛋白血症以多克隆IgM合并多克隆IgG、伴类风湿因子阳性为特点，同样可见于HCV感染、结缔组织病患者。

图：冷球蛋白血症分类及特点

多种疾病均可导致冷球蛋白血症，大体上可分为三大类：慢性HCV或者其他病原体感染，自身免疫性疾病（例如：干燥综合征、系统性红斑狼疮等）以及B细胞淋巴瘤及其他实体肿瘤。

图：冷球蛋白血症病因分类

1.血管炎：女性多见。冷球蛋白血症所导致的血管炎，常常是由于免疫复合物沉积导致血管内皮细胞损伤所致。可伴随发热、体重下降。紫癜性皮损常为首发症状，多见于下肢。雷诺现象见于25%患者，I型冷球蛋白血症患者更常见。I型冷球蛋白血症患者可出现肢端坏死。

2.关节炎：50%-75%冷球蛋白血症患者可出现关节炎，为双侧、对称性、非侵蚀性。

3.肾脏：以蛋白尿、镜下血尿为主要临床表现。常见肾脏病理表现为膜增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、毛细血管袢纤维素样坏死。

4.神经系统：外周神经常被累及。约2/3患者可出现下肢感觉、运动神经多神经病，1/3患者出现多发性单神经炎。表现为感觉异常、神经痛、肢端麻木。中枢神经系统受累少见，其病理机制为脑血管炎，表现为头痛、癫痫、颅神经受损等。

5.消化系统：少见。由于肠系膜血管炎，患者可表现为腹痛、胃肠道出血、胃肠道穿孔等。

6.心血管系统：少见。心脏血管病变可导致心功能衰竭、心肌梗死、急性心包炎等。

7.呼吸系统：极其少见。由于血管炎症，可出现细支气管机化性肺炎、肺泡出血等。

图：冷球蛋白血症常见临床表现

主要是针对原发病的治疗，如：继发于血液系统肿瘤的冷球蛋白血症，需行化疗；HCV感染导致的冷球蛋白血症患者，需行抗病毒治疗。

冷球蛋白血症血管炎导致重要脏器受累的患者，可予以血浆置换、糖皮质激素、免疫抑制剂及利妥昔单抗治疗。

冷球蛋白血症预后差异性较大，主要取决于原发病、受累器官的严重程度。回顾性研究发现，与I型冷球蛋白血症相比较，II型冷球蛋白血症更容易合并重要脏器受损、更高冷球蛋白以及更低补体水平。在冷球蛋白血症血管炎方面，年龄＞65岁、胃肠道、心肌及肺动脉受累的患者，其死亡率更高。对于慢性丙型病毒性肝炎所致的冷球蛋白血症，患者预后主要取决于免疫抑制剂是否合理运用、是否出现肝硬化以及肾功能情况。

参考文献

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1.DesboisAC,CacoubP,SaadounD.Cryoglobulinemia:Anupdatein.JointBoneSpine.;86(6):-13.doi:10./j.jbspin..01..

2.EliMuchtar,HilaMagen,MorieAGertz.HowItreatcryoglobulinemia.Blood.Jan19;(3):-.doi:10./blood-2-09-.

作者介绍：陈薇露

重庆医院

风湿免疫科医师

中南大学湘雅医学院博士（八年制）

-年美国南加州大学访问学者

门诊时间：周五全天（江南院区）

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