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（报告出品方/作者：长江证券，伍云飞，单林） 立足源头创新，差异化新药布局优势渐显 专注自免与肿瘤，创新药迈入新征程 深耕自免、肿瘤和眼科三大疾病领域，专注ADC、抗体融合蛋白和双抗药物开发。荣昌生物创立于年，由荣昌制药董事长王威东先生和资深药物研发科学家房健民博士共同掌舵，公司管理层兼具药物市场推广与研发双重经验。年11月，公司在港交所成功上市，并于年4月登陆科创板。核心产品陆续上市，临床竞争力可见一斑。公司核心产品泰它西普（RC18）与维迪西妥单抗（RC48）于年获批上市，并均于同年纳入国家医保目录，创新药正式步入商业化的新征程。我们认为，荣昌生物是目前国内屈指可数的具备源头创新能力的Biotech公司，公司数十载的研发积淀与平台价值将在国内新药发展的2.0时代充分展现。 管理团队兼具实战经验与全球化视野，从业逾20年。创始人王威东先生深耕制药领域25年，具备完善的创业、运营及管理经验；联合创始人、首席科学官房健民博士是国内生物制药行业为数不多的具有从新药发现到成功商业化经验的企业创始人，也是康柏西普（一种抗VEGF融合蛋白）的发明人；首席医学官何如意博士兼具中美药品开发、监管经验，是中国在药品临床开发及全球监管制度领域最权威的专家之一，在美国FDA及中国药监局拥有近20年决策和管理经验。 股权结构稳定，管理明晰。公司董事长王威东先生、联合创始人房健民先生以及林健先生、温庆凯先生等10名自然人于年4月签署一致行动协议，通过烟台荣达、I-NOVA、RongChangHolding、烟台荣谦、烟台荣益、烟台荣实、烟台荣建来共同控制荣昌生物。全球研发体系，三大技术平台。公司在山东烟台、上海和美国加利福利亚建立了3个研发中心。生物制药研发平台包括抗体和融合蛋白平台、抗体偶联药物(ADC)平台及双功能抗体(HiBody)平台，涵盖药物发现、新分子的筛选和研发、生产工艺优化等多个关键环节。抗体融合蛋白平台与ADC技术平台已成功产出了泰它西普和维迪西妥单抗两个上市产品，后续更多候选产品山雨欲来。 管线差异化布局，纵向上市梯队紧凑 立足临床需求，研发管线差异化布局。公司终以临床价值为导向，致力于开发原创性的、差异化的同类首创（FIC）与同类最佳（BIC）生物药。目前，公司已成功自主开发了全球FIC的BLyS/APRIL双靶点融合蛋白产品泰它西普（RC18）、中国首款自主研发的ADC药物维迪西妥（RC48）、以及潜在FIC的眼科新药VEGF/FGF双靶点融合蛋白（RC28），公司管线中另有20余款候选生物药产品，其中10余款处于临床研究或IND准备阶段。 ADC率先出海，商业化正式起航 维迪西妥单抗借船出海，泰它西普海外临床全面铺开。年8月，公司将维迪西妥在亚洲地区（日本、新加坡除外）以外地区的全球开发和商业化权益授权给国际ADC巨头Seagen，获得2亿美元首付款及最高可达24亿美元的里程碑付款。年上半年，泰它西普已于美国启动了SLE的III期国际多中心临床研究，并进一步于年9月获得欧盟以及CDE的批准，目前正在全球范围内进行患者招募。此外，靶向Claudin18.2的ADC新药RC已于年11月在澳洲正式启动剂量爬坡试验。 创新药迈入商业化新征程，销售额达7.72亿。年公司用于治疗系统性红斑狼疮的泰它西普（RC18）与用于治疗胃癌和尿路上皮癌的维迪西妥（RC48）均在中国附条件获批上市，并于同年进入国家医保目录。年公司营业收入增长至14.26亿元（+%），扣非归母净利润为1.76亿元，主要系公司核心产品RC18、RC48销售收入以及同Seagen确认的关于维迪西妥的开发协议的2亿美金首付款。年公司两大核心产品实现销售营收7.72亿元，扣非归母净利润仍为负，主要系核心产品的商业化费用所致。 国际化质量管理体系+产能升级，加速产品商业化进程。截止年12月31日，公司：1）在质量管理方面，建立起了符合全球GMP标准的生产体系与专业化的质量管理体系，确保上市产品质量；2）在产能方面，配备了21个升的生物反应器，并计划在年末将原液生产能力提升至升以上；3）营销推广方面，公司打造了一支超过人的经验丰富的专业销售团队。其中自免团队人，覆盖31个省份的家医院；肿瘤科商业团队人，覆盖31个省份的家医院。 全球FIC的BLYS/APRIL双靶点融合蛋白 全球自免药物占比大，国内外市场空间广阔 自免疾病（autoimmunedisease,AID）是指机体免疫系统对自身成分的免疫耐受被打破，从而攻击自身的细胞、组织或器官，引起损伤而诱发的一类疾病。目前已发现约种不同类型的自免疾病，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、多发性硬化症、l型糖尿病等，自免相关疾病几乎可以影响身体的任何部位，给患者造成严重负担。生物药是海外自免及炎症领域的主要治疗手段。根据医药魔方统计，年全球TOP药品的合计销售规模约4亿美元，其中自身免疫及炎症药物销售规模约亿美元，占比18%，位列第三。其中，靶向TNF-α的Humira(阿达木单抗)销售额高达.94亿美元，已成为名副其实的全球“药王”。 全球自免疾病诊疗市场中，生物药高歌猛进，市占率逐步提升。伴随生物药创新研发的推进，全球治疗自免疾病的生物药市场迅速增长。据FrostSullivan统计，全球自免疾病药物市场预期将由年的亿美元增加至年的亿美元。全球自免疾病市场中，生物药的市场份额预期将由年的66.8%继续增加至年的81.4%。 中国生物药创新研发不断演化，自免疾病生物药市场有望迅速增长。国内风湿免疫病学科建设起步晚，诊治体系不够健全，并且长期缺乏有效的治疗自免疾病的生物药（国内第一款SLE生物药贝利尤年才于国内获批）。随着生物药研发的稳步推进，中国自免疾病生物药市场预期将由年的5亿美元增加至年的亿美元，份额预期将由年的22.7%增加至年的68.8%。我们预期未来生物制剂将逐步取代激素等传统治疗方式，成为自免疾病的主要治疗方法。 中国SLE患者疾病负担重，传统疗法效果不佳 系统性红斑狼疮（SLE）素有“不死癌症”的称谓。SLE是一种多系统自免疾病，常见症状包括皮疹、关节疼痛和肿胀等。随着疾病的发展，可能导致严重的器官并发症，其中75%的SLE患者会出现肾脏损伤，病情严重时危及生命。据FrostSullivan测算，年全球SLE患病人数为万，预计到年将达到万，患者基数庞大。我国SLE患者人口多、疾病负担重、合并症发生率高。年中国的SLE患者达.49万人，预计到年增长到.47万人，5年间呈稳步增长态势。根据《中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，在病程≤4年的系统性红斑狼疮患者中，仅约25%的患者经过治疗可达临床缓解，45%的患者将出现器官损害，患者4年内总复发风险高达60%。 传统SLE疗法效果不佳，临床需求仍有较大缺口。SLE治疗的总体目标为通过短期控制疾病活动改善临床症状，达到临床缓解；长期预防及减少复发，减少药物不良反应，改善生存质量。SLE的传统治疗药物包括糖皮质激素、抗疟药和免疫抑制剂等。由于传统疗法整体缓解率低，存在明显毒副作用和禁忌症，且部分患者治疗效果不佳、复发率高，因此临床上对一款安全有效的SLE药物需求是迫在眉睫的。 生物药在疗效和安全性方面均优于传统治疗方式，国内替代前景乐观。相比传统的SLE治疗方式，生物药优势显著：（1）高度特异性地结合并抑制潜在致病靶点，从而减少全身性副作用的发生、提高治疗窗口并提升临床疗效；（2）可以减少甚至停用传统药物（例如激素），从而减少传统药物带来的副反应。我们预期，随着国内疾病诊疗条件的稳步改善，在自免领域，生物药的应用场景有望向欧美看齐，其对于传统治疗方式的替代前景乐观。 临床数据持续佐证，泰它西普BIC属性呼之欲出 泰它西普是一种TACI-Fc融合蛋白。通过将BLyS受体TACI（一种跨膜蛋白，属肿瘤坏死因子受体超家族成员，配体为APRIL和BLyS）的胞外特定可溶性部分与人血清中免疫球蛋白IgG1的Fc部分（一种只包括抗体重链恒定区的蛋白质片段）构建成融合蛋白得到。采用接近全人源化的TACI片段和全部人源化的IgGFc片段，有效降低了潜在的免疫原性，提高了安全性，并且具备更佳血清稳定性及较长半衰期。 单靶点药物不能完全阻断B细胞活化路径，针对SLE治疗效果有限。BLyS（亦称BAFF）与APRIL对于B细胞的增殖、分化和存活同样重要，其中BLyS可同时与B细胞膜上BCMA、TACI、BAFF-R三种受体结合，APRIL可与BCMA、TACI两种受体结合，进一步诱导B细胞的增生、成熟和持续存活。从生物学机理而言，单靶点BLyS药物（例如贝利尤单抗）只能阻断BLyS-TACI活化路径，而不能阻断APRIL-TACI活化路径，临床疗效有限。泰它西普双靶点作用机制，效果更强。泰它西普的TACI片段可同时与BLyS和APRIL结合，抑制BLyS、APRIL与其细胞膜受体之间的相互作用，进一步阻断BLyS和APRIL对B细胞增生、成熟以及持续存活的促进作用，加速B细胞自然消除。相比于单靶点药物，泰它西普作用范围更广、效果更强。 国内仅上市两款SLE生物制剂，竞争格局良好。目前全球有三个治疗SLE的生物制剂获批用于SLE治疗，中国有2个获批上市（泰它西普、贝利尤单抗），另外在临床上利妥昔单抗也常常超适应症用于SLE的治疗。贝利尤单抗于年7月在中国获批，并于年3月进入国家医保。泰它西普于年7月在中国附条件批准上市，用于治疗高疾病活动度、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮成年患者，并于同年12月进入国家医保。阿尼鲁单抗于年8月最先在美国获批，后分别在欧盟和日本上市，但目前尚未在中国上市。自免领域是长坡厚雪的好赛道，贝利尤单抗是全球首个SLE生物药。贝利尤单抗于年FDA首次获批用于成人SLE的治疗，为50年来上市的首个系统性红斑狼疮（SLE）新药。年12月被FDA批准用于SLE的严重并发症——狼疮肾炎，成为FDA批准的首个用于治疗狼疮肾炎的药物。 SLE在研创新药以生物药为主，且竞争激烈。生物药方面：优时比的CDP-、渤健的BIIB以及默克的Atacicept均进入Ⅲ期临床试验阶段，另外十多款生物药处于Ⅱ期临床试验阶段，竞争较为激烈。中国有6款在研SLE生物药，包括处于Ⅲ期临床阶段的anifrolumab注射液，处于Ⅱ期临床阶段的VAY和CFZ。小分子药物方面：国内仅有和黄药业的HMPL-乙酸盐片处于三期临床阶段，其他小分子大多处于I期阶段。自免药物研发整体临床周期较长，泰它西普具有较大先发优势。 从SLE后期管线在研药物的已有临床数据来看：CDP-的IIb期试验中SRI-周时应答率最高达67.4%（高出安慰剂组16.2%）,而BIIB的II期试验的SRI-周应答率高出安慰剂组26.35%，Atacicept（BLyS/APRIL融合蛋白）的II期试验结果中75mg组SRI-4应答率（24周）仅高出安慰剂组13.8%（未达到主要终点）。总体而言，目前在研SLE生物药已披露的临床数据中，SRI-4应答率与安慰剂组相比并没有十分显著，而泰它西普IIb期注册性试验中SRI-4应答率“泰它西普mg+标准治疗”组高出安慰剂组47%，明显优于以上药物所披露的数据。 泰它西普临床效果更优，有望成为BIC。泰它西普的中国IIb期注册性临床试验共入组名中度或重度SLE患者，平均分为四组，各组在接受标准治疗的前提下，每周加用一次皮下注射低至高剂量泰它西普（80mg、mg或mg）或安慰剂，持续时间为48周。结果表明：对于符合方案集（PPS）中的名患者的数据分析显示，三种剂量（80mg、mg、mg）治疗组达到主要终点SRI-4应答的患者比例分别为72.9%、69.6%和79.2%，显著高于贝利尤单抗（BLyS单抗）与阿尼鲁单抗（IFANR-1单抗）的SRI-4应答率（非头对头试验）。国内III期确证性临床数据进一步验证优异疗效。年9月，荣昌生物发布泰它西普国内SLEIII期确证性临床试验结果：泰它西普mg联合标准治疗用于SLE患者的52周SRI-4应答率高达82.6%，显著高于安慰剂组38.1%。 安全性是慢病用药的前提，泰它西普同样表现良好。在80mg至mg剂量组中，严重不良事件发生率为12.9%至15.9%，甚至低于安慰剂组；同样剂量组中，实验组的不良事件发生率亦与安慰剂组相当，泰它西普的安全性可圈可点，这也为药物的长期使用夯实基础。双管齐下，泰它西普抑制B细胞免疫水平作用更显著。临床数据表明泰它西普可有效降低SLE患者IgM、IgG和IgA的体内浓度，且在80mg至mg的剂量范围内，均呈现剂量依赖的降低效果。对比贝利尤的BLISS-52和BLISS-76两项试验综合结果，泰它西普对B细胞免疫水的降低效果整体优于贝利尤单抗，且有效剂量相对更低（非头对头试验）。 欧美SLE流行病学负担重，全球市场大有可为。根据一项针对全球SLE流行病学的系统性建模分析（共纳入项研究），美国和中国SLE发病率位列全球前四，分别为12.13(11.94-12.35)/10万人年以及8.57(8.37-8.77)/10万人年。美国与欧洲受SLE影响的患者人数累计达到55万，占全球患者比例约为16%。贝利尤上市以来全球销售量不断突破。贝利尤年获得FDA首次批准，目前已经在美国、欧盟、中国等多个国家获批，并且是美国、欧洲等地区唯一同时批准用于治疗SLE和LN的生物制剂。得益于良好的竞争格局和GSK领先的商业能力，贝利尤的全球销售额不断突破，年全球销售额达到11.46亿英镑，同比增长仍达31%。 泰它西普欧美三期临床启动，全球市场海阔天空。基于在中国注册性临床试验中获得的良好数据，公司持续推进泰它西普用于治疗SLE的全球临床试验，计划向FDA、EMA等监管机构提交上市申请。年4月，美国FDA授予泰它西普用于治疗SLE的快速通道资格，加速美国上市进程。年6月，治疗SLE的全球多中心Ⅲ期临床试验在美国顺利完成首例受试者入组给药。对标贝利尤的全球商业化成绩，泰他西普基于优异疗效和安全性表现，未来海外的商业化表现值得期待。 联合标准治疗显著提高cSLE短期应答率 儿童期发病的系统性红斑狼疮（childhood-onsetsystemiclupuserythematosus，cSLE）是一种系统性自身免疫病，占总SLE病例数的10%~20%，以全身多系统或多脏器损害、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，临床表现具有高度异质性。cSLE急性病者更多，脏器损害（进展为狼疮肾炎）发生率更高，病程更为迁延，预后相对更差。根据《儿童系统性红斑狼疮临床诊断与治疗专家共识》(版)，目前cSLE的治疗强调达标治疗理念，主要考虑三方面目标：1)控制患儿临床症状，提高患儿生活质量；2)减少疾病活动造成的脏器损害；3)降低复发率和远期死亡率。同时，cSLE的治疗需根据患儿临床特点、疾病活动度和严重程度以及并发症，联合开展个体化治疗。 泰它西普联合标准疗法可显著提高儿童SLE患者的SRI-4反应率。年5月9日，一项泰它西普治疗cSLE的安全性和有效性的自身前后对照试验结果发表于期刊《Lupus》：在15例难治性cSLE中，使用泰它西普5~26周（每周80或mg）联合标准疗法（糖皮质激素或羟氯喹或免疫抑制剂）后，SRI-4应答率达到66.7%（早前贝利尤PLUTO研究中的SRI-4为52.8%），12例难治性cSLE患者激素减量，8例用药前肾脏受累患者在治疗后24h尿蛋白下降，体现出了对儿童狼疮肾炎的良好疗效。 RC18拓展多种自免适应症，持续提供药品增长动力。公司针对泰它西普已开展单药治疗其它多种免疫性疾病的临床试验，覆盖类风湿性关节炎（RA）、视神经脊髓炎、IgA肾炎、干燥综合症(SS)、多发性硬化症(MS)及重症肌无力(MG)。其中类风湿性关节炎（RA）具有极为庞大的患者人群，IgA肾炎和干燥综合症(SS)临床缺乏有效治疗手段，多发性硬化症(MS)及重症肌无力(MG)是难治罕见病。目前大多试验已进展到II期和III期，适应症梯队紧凑，有望提供持续的市场增长力。 国产首款ADC药物，先发优势明显 ADC发展历经三代，结构不断优化 ADC（抗体偶联药物）由抗体、连接子、细胞毒素三部分组成。ADC分子兼具抗体药物的肿瘤靶向性与传统小分子化疗的强大杀伤效应。其作用机制可分为以下几个方面：1）靶向抗原（定位）：ADC进入血液循环后随血液到达全身，与肿瘤细胞表面抗原结合后，通过网格蛋白介导的内化作用，形成核内体（endosome），被内吞；2）释放毒素：ADC药物，被溶酶体降解后释放出搭载的细胞毒小分子，从而杀死肿瘤细胞（少部分ADC药物靶向细胞外基质，于细胞外裂解释放毒素分子发挥作用）；3）阻断信号通路：部分ADC药物的抗体部分也能抑制细胞通路，比如Kadcyla与Enhertu的抗体片段均为曲妥珠单抗（一种抗HER2的单克隆抗体），通过阻断HER2信号转导及ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）作用发挥抗肿瘤作用。 ADC发展历经半个世纪，行业进入收获期。早在年，Ehrlich就提出了“魔法子弹”的概念，年ADC设计理念正式被确定，年FDA批准了第一个ADC药物——Mylotarg（一种与卡奇霉素结合的抗CD33人源化单克隆抗体）。经过四十多年的技术和临床验证，行业进入收获期，年至今FDA密集批准了14款ADC药物。 从技术角度来看，ADC药物经历三代变革，技术不断优化，组件不断升级，安全性和疗效得以提高：第一代ADC在抗体免疫原性、细胞毒药物效力、连接子稳定性及偶联技术等方面都存在较大局限性，这也是Mylotarg撤市的原因所在；第二代ADC则聚焦在开发更具靶向性的单克隆抗体、更稳定的连接子、更高活性的细胞毒药物上，疗效和安全性较一代ADC明显提升，但在实体瘤的穿透性、克服肿瘤异质性相关的耐药性、载药的均一性上仍然面临一定挑战；第三代ADC药物主要集中在增强抗体的靶向性、开发新的连接子和偶联技术以及增强ADC的旁观者效应，以进一步扩大药物的治疗窗，提高疗效和安全性。 抗体：ADC药物多选用人源化单抗IgG1 抗体承担“定位导航”及毒素载体功能，对于ADC药物的疗效、药代动力学、药效学特征有重要影响。抗体分为鼠源性、嵌合抗体、人源化和全人源化抗体（即人单克隆抗体）。目前批准用于临床或正在开发的大多数ADC使用人源化或人单克隆抗体，因为其抗原亲和力和特异性强、血清半衰期较长和免疫原性最小（也有例外，比如Adcetris使用了嵌合抗体）。 人源化单抗IgG包含IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四个亚类。其恒定结构域和铰链区有所差异，这些不同将会影响单克隆抗体（mAb）的溶解度和半衰期，以及其对免疫效应细胞上表达的不同Fcγ受体（FcγR）的亲和力。目前ADC大多用IgG1型人源化单抗作为抗体骨架。IgG1、IgG2与IgG4型单抗在血液中半衰期均为21天，并且能够介导抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒性作用（CDC）。与IgG2和IgG4相比，IgG1有更高的补体结合及FcγR结合率，因此大部分ADC使用IgG1为抗体骨架，少数使用IgG2或IgG4（例如：Mylotarg和Besponsa）。IgG3循环半衰期较短，在ADC设计中通常避免使用。 连接子：多采用新一代酶可裂解连接子 连接子主要有两个功能：1）确保药物在血浆中循环时，细胞毒性的载荷（payload）仍牢固地附着在抗体部分上。如果连接子不稳定，可能会过早地在血浆中释放载荷，不仅会增加全身不良反应的严重程度，也会降低载荷在肿瘤部位的有效传递；2）通过酶依赖释放、pH依赖释放等方式，确保载荷能够在肿瘤部位内（尤其是肿瘤细胞内）有效释放细胞毒素； 按裂解与否，连接子分为可裂解型和不可裂解型。可裂解型指当存在肿瘤相关性因素（例如酸性环境，丰富的蛋白水解酶等）时能分解并释放ADC细胞毒性载荷，包括pH敏感性腙键连接子（例如Mylotarg和Blenrep），可还原性的二硫键连接子，二肽型即酶可裂解型连接子（例如：Adcetris，Polivy，Trodelvy，Enhertu）。酶可裂解型连接子比腙键连接子和二硫键连接子具有更高的稳定性和特异性。不可裂解连接子（例如T-DM1）虽然在血浆中比较稳定，但是其抗体-连接子结构依赖溶酶体降解以释放载荷，常导致载荷上的带电氨基酸保留，可能会影响药物疗效或细胞通透性。 “旁观者效应”又称“旁杀效应”：采用可裂解连接子的部分ADC在被抗原高表达的肿瘤细胞内吞后，随后在其溶酶体内降解，可释放出能扩散出细胞膜的游离毒素，从而进一步杀伤抗原高表达肿瘤细胞周围的抗原低表达/不表达的肿瘤细胞，该效应称为旁杀效应（by-standerkillingeffect）。 旁杀效应的发生需要两个先决条件：1）ADC使用可裂解连接子；2）疏水有效负载（能够通过扩散穿过磷脂双分子层离开靶细胞到达邻近肿瘤细胞）。广为
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