问：在临床中芬吗通与复方口服避孕药都含有雌孕激素，都可以调整月经周期，在使用上有什么区别吗?

明玥太原市妇幼保健院李艳老师解答：

一、短效复方口服避孕药

1、复方短效口服避孕药使用已经五十多年历史了，期间不断发展，主要体现在3个方面：降低雌激素含量，以减少不良反应；开发不同类型的高活性的孕激素；改变给药方案。复方短效口服避孕药是含有雌激素和孕激素的复方制剂，而低剂量即炔雌醇小于或等于35微克的复方短效口服避孕药，是世界卫生组织WHO推荐使用的避孕药。目前大量的基础和临床研究证实，复方短效口服避孕药除了避孕效果显著外，健康获益也远远大于其可能存在的风险。

2、复方短效口服避孕药是由雌激素和孕激素组成的，但是是以孕激素活性为最强的。它的雌激素大部分是炔雌醇，而在国外，还有天然的雌激素，如戊酸雌二醇、17β-雌二醇等。它是以孕激素不同而不同的。第一代孕激素是：炔诺酮、甲地孕酮，这一代孕激素的雄激素活性比较强，现已少用。第二代孕激素是左炔诺孕酮，也是曼月乐、毓婷中的成分。第三代孕激素包括去氧孕烯，这是妈富隆和美欣乐里面的成分，孕二烯酮是敏定偶中的孕激素成分，第三代孕激素与第一代孕激素相比，其抑制排卵的作用更强，且雄激素作用已经非常微弱了。现在还有新一代孕激素屈螺酮，这是优思明和优思悦中的孕激素成分，除了具有孕激素活性以外，还有抗雄激素活性及抗盐皮质激素活性，可以有效控制体重、降低血压等作用。

3、复方短效口服避孕药中，避孕作用主要是以孕激素为主的，也就是说孕激素是主角，雌激素是配角。孕激素可以抑制LH、抑制排卵；使宫颈黏液变黏稠；抑制子宫内膜生长。雌激素起辅助作用，可以抑制FSH、协同抑制排卵；支持子宫内膜，防止孕激素突破性出血；通过增加孕激素受体来增加孕激素的活性。

复方短效口服避孕药50多年的使用中，雌激素使用剂量越来越小，由最初年炔雌醇甲醚μg，一直到年研发的美欣乐，炔雌醇是20μg，目前新研发的优思悦也是20μg，其余的炔雌醇大部分为30μg，达英是35μg。为什么雌激素剂量越来越小呢？这是因为炔雌醇虽然易于吸收、活性强，可以降低低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，但是却可以使1/3的患者甘油三酯升高。它还有其他副作用：比如恶心、乳房触痛、头疼、水钠潴留等，但是最大的危害是血栓的风险，所以其剂量越来越低。

那为什么复方口服避孕药不去除雌激素，单用孕激素作为口服避孕药呢？要想回答这个问题，我们需要来回顾雌激素在避孕药中作用机制：

①可以协同孕激素来抑制性腺轴，抑制卵泡发育，从而抑制排卵，达到避孕的目的，如果正确使用，避孕效果可达到99%，而单用口服孕激素避孕效果不及复方口服避孕药。

②可以通过增加孕激素受体来增加孕激素的活性。

③减少单用孕激素时不规则出血的发生，因为长期使用孕激素可以使子宫内膜腺体萎缩、间质蜕膜化，雌激素不能维持子宫内膜的完整性，导致孕激素突破性出血。为了减少突破性出血的发生，需要加入雌激素。

正因为复方短效口服避孕药中雌激素有这么多的作用，所以避孕药中的雌激素剂量只能越来越少，但是不能去除。而单用孕激素作为避孕药，使用中不规则出血发生率高（孕激素突破性出血）；避孕效果不及复方口服避孕药，在使用时有40%的妇女仍有排卵，这是因为单用孕激素作为避孕药的剂量明显小于复方口服避孕药中孕激素剂量；使用过程中，容易形成卵巢囊肿。

4、低剂量复方口服避孕药中雌孕激素均为高效的激素，所以能抑制性腺轴，抑制卵泡发育，从而达到避孕的效果，正因为避孕药的雌激素和孕激素有这么高效，所以它有很多避孕以外的作用，比如说可以治疗异常子宫出血，治疗原发性痛经、月经过多及多囊卵巢综合征等疾病，预防乳腺良性囊肿、卵巢功能性囊肿的发生，预防宫外孕等等。但在使用时，要注意其禁忌证。

5、下面我们来了解低剂量复方短效口服避孕药降低雄激素及转化子宫内膜的机理：

睾酮入血以后19%与白蛋白相结合，80%与性激素结合球蛋白相结合，游离的只有1%，而游离的雄激素具有活性，结合的雄激素没有活性，复方短效口服避孕药中，炔雌醇可以使性激素结合球蛋白升高，从而使游离的雄激素减少；复方口服避孕药所含的为高效的雌孕激素，故可以抑制性腺轴，抑制卵泡发育，降低LH，因为卵泡膜细胞在LH作用下生成雄激素，雄激素进入颗粒细胞，FSH促进芳香化酶活性，将雄激素转化为雌激素，这就是两细胞-两促性腺激素学说，所以使用复方短效口服避孕药将LH降低后，雄激素也降低了；另外使用避孕药还可通过减少孕烯醇酮或直接影响促肾上腺皮质激素的释放，抑制肾上腺来源的雄激素的生成。复方短效口服避孕药虽然含有雌激素及孕激素，但是是以孕激素活性为最强，所以也可以充分转化子宫内膜。故对有高雄激素的患者使用复方短效口服避孕药既可降低雄激素，又可保护子宫内膜。

6、大家一定要明白，我们目前常用的低剂量复方短效口服避孕药，达英、优思明、优思悦、妈富隆都有以上作用，也就是说它们都能降低雄激素同时又可保护子宫内膜，所以都可以用于多囊卵巢综合征的治疗。但是年PCOS国际指南推荐使用最低有效雌激素剂量（如20～30μg乙炔雌二醇或当量）常用：优思悦、优思明、妈富隆等，由于达英所含炔雌醇为35μg，血栓风险高，已经不做为PCOS一线用药了。

二、我们再来谈一下HRT中的复方制剂。

1、排卵障碍的分类。

世界卫生组织WHO把排卵障碍分为三型，这一分类法，自上世纪80年代后即得以应用，我将这一分类法延伸，但前提需要排除下生殖道性闭经、先天性无子宫、性发育异常、妊娠等疾病，排除这些问题后再来以孕激素试验、雌孕激素试验划分型别，根据不同型别使用不同方案来治疗，这样诊断与治疗则非常清晰明了。

Ⅰ型：内源性促性腺激素降低，雌激素水平极低，其中也包括FSH、LH正常，但雌激素很低，是中枢性闭经的特殊类型，此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。

Ⅱ型：促性腺激素水平正常，有一定内源性雌激素，此型多见于多囊卵巢综合征、卵巢储备功能降低、体重异常、部分甲状腺、肾上腺功能异常等疾病导致的排卵障碍，此型孕激素试验阳性即撤退后有出血。

Ⅲ型：高促性腺激素性性腺功能低下，此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。

孕激素试验阳性：为Ⅱ型排卵障碍，使用孕激素就可以出血，说明患者能分泌生理剂量的雌激素，雌激素使子宫内膜增长到一定厚度，达到出血的阈值，在使用孕激素后，能发生撤退性出血，所以Ⅱ型排卵障碍不缺雌激素，只缺孕激素，“缺什么，补什么”，只需要补充孕激素，是不需要补充雌激素的。

如果孕激素试验阴性（排除妊娠），则需要做雌孕激素试验。

如果孕激素试验阴性、雌孕激素试验阴性：为下生殖道、子宫性闭经。

如果孕激素试验阴性、雌孕激素试验阳性：为Ⅰ型排卵障碍或Ⅲ型排卵障碍，患者之所以使用孕激素无撤退性出血，是由于雌激素太低，子宫内膜太薄，单用孕激素不能有撤退性出血；而只有补充雌激素，使子宫内膜增厚，然后再补充孕激素，才能发生撤退性出血，故也可以称之为低雌激素性闭经。雌激素低，必定孕激素也低，所以Ⅰ型排卵障碍和Ⅲ型排卵障碍是既缺雌激素又缺乏孕激素。“缺什么，补什么”，此时既要补充雌激素，又要补充孕激素即HRT，复方制剂（来月经方案）：克龄蒙、芬吗通。

2、HRT中，雌激素是绝对主角，孕激素是配角。因为雌激素对女人非常重要，不仅可以改善低雌激素症状，还可以保护骨头、保护心血管、保护神经系统等，所以对于低雌激素的妇女，主要就是要补充雌激素，但是对于有子宫的患者，光补充雌激素容易发生子宫内膜病变，所以对于有子宫的患者才需要补充孕激素，对于没有子宫的患者，就不需要补充孕激素了。

3、来月经方案包括雌孕激素周期序贯和雌孕激素连续序贯治疗，其中芬吗通为雌孕激素连续序贯方案的复方制剂，它的成分是前14天17β-雌二醇，后14天17β-雌二醇同时加用地屈孕酮10mg。而克龄蒙为雌孕激素周期序贯治疗的复方制剂。克龄蒙前11天为戊酸雌二醇2mg，后10天戊酸雌二醇2mg，同时加用醋酸环丙孕酮1mg。

为什么要设计成这种方案呢？大家都知道雌激素在卵泡期、黄体期、月经期天天都在分泌，而只有排卵后才会产生孕激素。芬吗通和克龄蒙正是模拟女性自然生理周期的激素变化过程而制作的。

三、HRT复方制剂与COC的区别

我们以芬吗通为例。芬吗通与低剂量复方短效口服避孕药都含有雌激素及孕激素，那它们到底有什么区别呢？芬吗通为天然雌激素及接近天然的孕激素组成，常用于低雌激素性闭经患者即I型和III型排卵障碍的治疗，因为激素治疗原则要求使用有效的较低剂量的激素，它们雌孕激素剂量低，所以不能抑制性腺轴，不能抑制卵泡发育，没有避孕的作用；而避孕药为人工合成的高效的雌孕激素，所以能抑制性腺轴，抑制排卵，而且每片药均含有炔雌醇及高效的孕激素，正因为含有这么高效的雌孕激素，所以常用于避孕、异常子宫出血、多囊卵巢综合征、月经过多等疾病的治疗。

我们也可以这样理解:复方口服避孕药中,孕激素是主角,雌激素是配角,COC是以孕激素活性为主的;而芬吗通、克龄蒙中,主角是雌激素，配角是孕激素，因为对于低雌激素闭经的患者主要是要补充雌激素，从而来改善低雌激素症状，保护骨头，心血管及神经系统，补充孕激素主要是针对有子宫的妇女，为了保护子宫内膜，而对于没有子宫的妇女，就不用补充孕激素。

四、对于发生低雌激素性闭经的患者，有些医生使用复方短效口服避孕药来治疗，那么是否能使用复方短效口服避孕药呢？从道理上讲也可以使用，因为复方短效口服避孕药含有雌激素及孕激素，但其所含的均为高效的雌孕激素，所以能抑制FSH、LH分泌，抑制卵泡募集及卵泡发育从而达到避孕的效果。低雌激素性闭经包括I型和III型排卵障碍的患者，其中I型排卵障碍即低促性腺激素性闭经，此时患者本身FSH、LH就很低，卵泡不发育，不需要避孕药来抑制性腺轴，抑制卵泡发育；而III型排卵障碍患者是因为卵泡都耗竭了，导致的高促性腺激素性闭经，此时因为卵泡均已耗竭，所以不需要避孕药抑制卵泡发育。因为低雌激素性闭经治疗原则要求使用有效的较低剂量的激素，所以只需要生理剂量的雌孕激素来改善更年期症状，保护骨头、心血管及神经系统。补充高效的复方口服避孕药对骨骼的保护及代谢的影响均不及天然雌激素，另外还会带来一些副作用如血栓的风险。所以对于低雌激素性闭经患者，不需要使用复方口服短效避孕药，只需要补充生理剂量的雌孕激素即可，即HRT治疗。

希望通过以上讲解，大家能对低剂量复方口服避孕药与HRT中的复方制剂有所了解，在临床上，我们只有充分认识这两种药的区别，才能运用自如。

李艳

太原市妇幼保健院生殖内分泌科、青春期保健科、更老年保健科主任

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