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有谁了解治疗白癫风的仪器在哪里卖 http://www.zgbdf.net/baidianfengjiankangzixun/zhongxiyizixun/m/46688.html多囊卵巢综合征（PCOS）是一种多因素疾病，影响到8%-13%的育龄妇女，取决于所研究的人群和使用的定义（1，2，3）。PCOS最早是由Stein和Leventhal在年（4）描述的，他们推测这些妇女的无排卵是卵巢包膜增厚的结果。该病的病因多年来一直困扰着生殖内分泌学家。虽然PCOS的诊断标准仍有争议，但年《鹿特丹共识》是最广泛接受的定义。根据共识，如果存在以下三个标准中的两个，即少排卵和/或无排卵、雄激素过度作用的生化或临床证据以及多囊卵巢，则诊断为多囊卵巢综合征（5）。年，Teede等人（2）提出了PCOS评估和管理的国际指南。以先前的高质量指南为基础，提供了一个循证建议来源，以指导临床实践。PCOS通常被认为是一种生殖内分泌疾病，因为大多数妇女有无排卵周期，不规则和/或严重出血，痤疮，多毛和不孕症。然而，PCOS的范围要广得多。该综合征与胰岛素抵抗相关的代谢改变有关，包括糖耐量受损、高胰岛素血症、早发2型糖尿病、肥胖、代谢综合征、非酒精性脂肪肝和心血管疾病风险增加（6-9）。因此，PCOS是一个生殖，内分泌和代谢的复杂综合征。无排卵历来被认为是多囊患者不孕的主要原因。有证据表明，即使采用辅助生殖技术治疗，这些患者的妊娠结局也不太令人满意（10-12）。据报道，与无多囊卵巢综合征的妇女相比，PCOS有更大的自然流产风险（25%vs18%）（13），是早孕丢失的一个已知危险因素（14）。因此，多囊卵巢综合征是否独立归因于流产仍存在争议。Lou等人（15）指出，PCOS在胚胎移植后早期流产的风险增加，与年龄和体重指数无关。这些作者假设影响PCOS子宫内膜功能的内分泌紊乱可能是导致妊娠结局受损的更重要因素。还有其他研究表明，卵母细胞质量差和子宫内膜容受性受损都会导致多囊卵巢综合征患者的植入失败（16，17）。患有PCOS的患者子宫内膜增生和癌症的风险也更高，这会进一步改变子宫内膜容受性和/或未来怀孕的机会（16-19）。因此，PCOS的影响超出了卵巢。本文综述了多囊卵巢综合征及相关代谢和内分泌紊乱对子宫影响的最新文献。PCOS的月经周期与子宫功能障碍子宫内膜是一种激素依赖性组织，由间质（成纤维细胞和肌肉细胞）和上皮（管腔和腺体）组成，各自在生殖生理学中具有不同的特性和作用（20）。这些组织对卵巢源性类固醇激素（孕激素、雌激素和雄激素）作出反应，将子宫内膜的每月生命周期分为增殖期和分泌期（21，22）。增殖期是由雌激素驱动的，雌激素浓度的升高促进雌激素受体（ER）的表达，ER在增殖后期最高（23，24）。雌激素受体α（ERα）是周期性子宫内膜的主要ER。雌二醇还会增加孕酮受体（PR）的表达，从而使孕酮在排卵后作用于子宫内膜，进而启动子宫内膜周期的分泌期（25）。分泌期分为三个不同的阶段：早期、中期和晚期分泌。排卵后，黄体分泌的黄体酮抑制子宫内膜雌激素受体的表达，从而抑制雌激素的作用，尤其是在上皮腺体（24）。这导致细胞增殖、DNA合成和细胞有丝分裂活性受到抑制，从而启动子宫内膜重建分化和假蜕膜化。所有这些作用导致子宫内膜为潜在的胚胎着床做准备，即着床窗口（WOI）（24）。在没有着床的情况下，孕酮和雌激素（特别是孕酮）的停止会引起月经（25）。黄体酮还下调腺体和腔上皮及间质中的雄激素受体（ARs）。通路分析表明雄激素依赖性基因表达的改变可能对基质细胞增殖、迁移和存活有显著影响（25，26）。在多囊患者中，黄体酮在子宫内膜中的调节作用不足，继发于少排卵或无排卵周期（16）。这导致雌激素循环水平相对较低，子宫内膜的变化与整个周期的卵泡期相当（3）。另一方面，脂肪组织中雄烯二酮向雌酮转化，以及高胰岛素血症时游离雌二醇和睾酮水平的增加，放大了雌二醇暴露的刺激作用。这可能导致不可预测的月经模式和严重的月经出血（27）。青少年PCOS月经功能障碍与子宫异常青少年PCOS的诊断具有挑战性，因为症状与正常的青少年生理有重叠。例如，很难区分月经前期和PCOS相关的无排卵。在健康女孩中，有一半的月经周期在月经初潮后头两年是无排卵的（28）。此外，一半的青春期生理性无排卵患者的生化变化（即高雄激素血症）与PCOS相似。当这些症状持续超过2年，PCOS才成为更可能的诊断（28）。目前研究表明，青少年月经紊乱是高雄激素血症的标志物，增加了PCOS的风险，以及后期的代谢紊乱（29-32）。据报道，在需要住院治疗的异常子宫出血青少年中，诊断PCOS更多（33）。Urbanska等人（32）揭示了出血严重程度与PCOS发病率之间的相关性。Shah等人（33）描述了一组被诊断为PCOS的青春期女孩的子宫内膜厚度和子宫测量的超声特征。在这项研究中，有一部分青少年由于雌激素暴露，子宫内膜厚度增加，但子宫直径较短。作者推测，子宫缩短可能是由于雌激素和雄激素水平之间的长期失衡所致。在诊断和治疗青少年患者时，在鉴别诊断中考虑到PCOS非常重要，有助于确定疾病的危险因素和未来潜在的共病。PCOS子宫内膜类固醇激素受体的研究子宫内膜的生理变化高度依赖于循环类固醇激素水平及其特定受体的局部表达。研究评估了持续时间未知的PCOS无排卵患者的子宫内膜样本，结果显示，与正常周期相比，间质和上皮细胞中ERα和AR的表达增加（34-36）。众所周知，雌激素上调其自身受体（ERα和ERβ）和AR（37）的子宫内膜表达。其部分原因可能是由于PCOS特征性孕激素-非对抗性高雌激素状态所致。也许雌激素在PCOS中通过协同激活剂的作用更“有效”。Gregory等人（38）指出类固醇受体辅助激活因子家族p在增生性和分泌性子宫内膜中都有过表达。p表达增强使PCOS子宫内膜对雌激素的作用更敏感，这与ER表达增加平行，说明多囊患者子宫内膜异常的发生率更高（38）。Quezada等人（39）调查了月经周期分泌期的子宫内膜样本。有趣的是，与正常子宫内膜相比，PCOS子宫内膜上皮细胞ERα亚型阳性率更高。如前所述，ERα在分泌中期的显著抑制预示着WOI的开放。排卵期ERα表达增加可能导致患者较高的植入失败率和较低的妊娠率。ERβ和AR阳性染色的子宫内膜细胞百分率无差异。在同一研究中，PR在排卵期PCOS子宫内膜中的表达总体较高，尤其是在上皮细胞中（39）。孕酮受体在分泌中期是WOI诱导间质细胞假蜕膜化反应所必需的。研究表明，在分泌期，PR的表达从上皮细胞向基质转移（40）。因此，分泌中期子宫内膜上皮中ER和PR的丰度，而不是间质中ER和PR的丰度，可能表明PCOS孕酮作用的改变（41，42）。子宫内膜对生物可利用孕酮的反应性降低意味着孕酮抵抗。孕激素抵抗与孕激素辅活化因子等表达或功能的改变有关，这些辅助活化因子在激活前与孕激素结合。虽然孕酮抵抗的确切机制尚不清楚，但研究表明核PR信号通路与PCOS的孕酮抵抗有关（44-46）。Savaris等人（46）进一步检验了孕酮抵抗的假设，他们比较了正常生育妇女和多囊患者的分泌中期子宫内膜的基因表达谱，前者用克罗米芬诱导排卵，后者用外源性孕酮给药模拟分泌期。结论是，独立于枸橼酸氯米芬，基因表达的差异为分泌中期型PCOS子宫内膜的孕酮抵抗提供了重要证据（46）。PCOS患者的植入与子宫容受性PCOS患者子宫内膜类固醇受体和辅助活化因子表达的改变与子宫内膜容受性降低和雌激素作用增强有关。着床发生在排卵后约6天，此时子宫内膜表现出接受表型，如前所述，这被称为WOI（39）。孕酮对包括人类在内的所有胎盘哺乳动物的成功胚胎植入和植入后胚胎存活至关重要。排卵后孕酮作用促进子宫内膜间质细胞蜕膜化。来自子宫内膜间质的蜕膜成纤维细胞发生形态和功能改变，导致糖原和脂质在细胞质中积聚，在胎盘发育之前为发育中的胚胎提供营养来源（47，48）。孕酮对蜕膜化的影响还依赖于其他信号通路和转录因子的激活。相互作用的转录因子包括FOXO1和HOXA10（49，50）。这些转录因子在子宫内膜分化和子宫内膜容受性中起重要作用。Hox基因是介导性激素功能的基因，在每个生殖周期中对间质细胞的增殖和分化都是必不可少的。动物模型中子宫内膜HOXA10表达的改变证明了该基因在子宫内膜发育和胚胎着床接受性中的必要作用（51）。有趣的是，Cermik等人（52）报道，与对照组相比，少排卵期PCOS患者子宫内膜中HOXA10的表达降低。同一项研究发现，睾酮水平升高是多囊卵巢综合征患者子宫内膜HOXA10表达的负调节因子，因为在体外用睾酮处理的培养子宫内膜细胞中发现HOXA10表达下调（52）。这种作用可以用睾酮拮抗剂氟他胺逆转。因此，这些患者的接受性也可能发生改变（52）。细胞外基质（ECM）提供组织支持，其功能性大分子参与调节细胞的性质和功能。ECM及其与子宫内膜细胞的相互作用在子宫内膜重塑和蜕膜化中起重要作用。这种相互作用是由几类细胞粘附分子介导的，其中最重要的是整合素（53，54）。在正常子宫内膜中，αν和β3整合素在子宫内膜中的表达具有周期特异性。αν在整个月经周期中都增加，而β3亚单位仅在第19天之后突然出现。因此，ανβ3整合素的存在是子宫内膜容受性的生物标志物之一（55）。研究表明，PCOS子宫内膜整合素表达延迟或减少（34，39）。然而，整合素丰度差异的数据是相互矛盾的，还没有共识（39，56，57）。最近一项对PCOS患者进行IVF/ICSI的研究显示，二甲双胍通过剂量依赖性上调HOXA10和β3整合素对子宫内膜容受性产生有益影响（58）。这再次表明PCOS的容受能力发生了改变。胰岛素样生长因子（IGF）-1是一种多效性激素，根据其靶组织的不同表现出不同的作用并激活不同的细胞内信号通路。胰岛素样生长因子和相关肽被认为调节和介导雌激素和孕激素对子宫内膜的作用。雌激素刺激子宫内膜中IGF-1基因的表达，IGF-1反过来介导雌激素的作用。胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP-1）在孕酮作用下由蜕膜化子宫内膜间质细胞大量分泌，是蜕膜化和妊娠子宫内膜的公认生物标志物（59）。高胰岛素血症和胰岛素抵抗是多囊患者的常见代谢特征。高胰岛素状态抑制子宫内膜蜕膜化和间质成纤维细胞中IGFBP-1的表达，损害PCOS妇女的子宫内膜容受性（60）。子宫在着床期经历了巨大的生理和形态变化，这是由卵巢激素以及形态发生素、生长因子和转录因子（61，62）协调的。在着床期子宫中，配体-受体信号机制的存在和作用已被广泛研究（47）。糖胺聚糖是存在于哺乳动物组织中的天然杂多糖。糖蛋白和硫酸化糖胺聚糖，如肝素和硫酸乙酰肝素是ECM的组成部分，在细胞识别、迁移、分化和增殖中起着重要作用。转运和受体与配体的相互作用（通过与硫酸乙酰肝素结合而促进）对于随后的靶细胞信号级联激活至关重要。在啮齿动物模型中，不育雌性小鼠体内硫酸乙酰肝素链的硫酸化水平降低（63）。相反，Giordano等人（64）发现PCOS患者子宫内膜中硫酸乙酰肝素水平升高。他们得出的结论是，这些妇女体内硫酸乙酰肝素水平的增加可能会干扰母婴识别。进一步的研究是必要的，以证明可能导致生育率下降的因果关系和调查潜在的途径。研究人员探索了几种信号蛋白，如白细胞介素、受体和配体，以及细胞因子和生长因子，以确定胚胎如何植入子宫内膜。Piltonen等人（65）的研究表明，在蜕膜化失败的PCOS子宫内膜亚群中，炎症细胞因子和金属蛋白酶（MMP）谱发生改变，IL-6和MMP的基础水平升高。与对照组相比，类固醇（雌二醇和孕酮）治疗后同一组样本的反应与IL-8和MMP水平升高有关（65）。即异常的蜕膜化反应伴随着细胞因子和基质金属蛋白酶的促炎性释放，可能导致子宫内膜植入环境不理想。Germeyer等人（66）首次表明二甲双胍影响体外基质细胞的蜕膜化过程，导致催乳素和IGFBP-1的表达降低。此外，二甲双胍改变了IL-8和IL-1B基因的表达，在二甲双胍刺激后表达增加。最近，熊等（67）进一步研究了二甲双胍在雌二醇和孕酮诱导PCOS患者子宫内膜细胞蜕膜化中的分子机制。他们发现使用二甲双胍可以诱导蜕膜化子宫内膜细胞IL-6、IL-8和IL-1β水平的上调。二甲双胍通过调节多种细胞因子的分泌、抑制MMP-2和MMP-9的表达以及激活p38-MAPK信号传导来减轻子宫内膜细胞的蜕膜化（67）。总之，多囊患者似乎通过多种可能的机制改变了子宫内膜容受性，包括细胞因子、基质金属蛋白酶和糖胺聚糖水平的改变以及HOXA10、整合素和IGFBP-1的表达（68）。总的来说，PCOS患者植入失败的确切机制仍不清楚。这主要是由于缺乏数据，因为对人类的研究大多是在怀孕以外的周期中进行的。通过体外研究或动物模型来证明植入失败的机制只能提供间接证据。子宫容受性标志物的表达减少以及类固醇受体的表达和活性缺乏调节可导致PCOS的低妊娠率。然而，这些改变是否是由于孕酮作用不足或胰岛素和雄激素作用增强所致仍有待确定。子宫内膜增生PCOS和子宫内膜癌（EC）之间的关系在60多年前就被报道过（69，70）。系统研究表明，患有PCOS患EC的风险是没有该病的妇女的3倍（71）。此外，荟萃分析显示，多囊患者发生EC的几率高出3倍（比值比[OR]，2.90；95%可信区间，1.52-5.48）（72）。此外，EC通常先于子宫内膜增生（73）。病例对照研究表明，患有PCOS和子宫内膜增生的妇女患EC的风险是没有PCOS的妇女的4倍（74）。EC风险增加的原因通常是慢性无排卵，因此长期暴露于无对抗性的雌激素和缺乏孕酮活性。孕激素已被广泛用于治疗子宫内膜增生；然而，约30%对孕酮治疗无效，并进展为非典型增生，进一步转化为EC（75）。此外，由于内源性雄激素向雌激素的转化，过量的雄激素导致非对抗性雌激素的生物利用度增加（6）。最后，肥胖、高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗是另外与子宫内膜增生和EC有关的两种代谢紊乱。肥胖与高雌二醇水平有关，从脂肪组织中的雄激素转化为雌酮并转化为雌二醇（76，77），而胰岛素促进细胞增殖（78）。胰岛素抵抗和高胰岛素血症通过调节胰岛素样生长因子系统促进细胞增殖（78）。胰岛素样生长因子IGF-1和IGF-2触发细胞内有丝分裂途径。EC中IGF-1、IGF-2和IGF-1受体的表达水平显著高于正常子宫内膜（79,80）。胰岛素样生长因子-1受体是一种跨膜酪氨酸激酶，与胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子-2和胰岛素结合可诱导自身磷酸化。这反过来导致磷脂酰肌醇3-激酶/AKT/mTOR信号通路的哺乳动物靶点的激活，最终促进细胞增殖并抑制凋亡（81）。检测PCOS患者子宫内膜IGF系统的表达，并与无PCOS的EC患者和对照组进行比较。与对照组相比，多囊患者子宫内膜组织中胰岛素信号通路相关基因（IGF-1，IGFBP-1）的表达增加。这可能解释了多囊卵巢综合征妇女EC风险增加的原因（82）。流产后PCOS患者蜕膜中IGF-1的表达增加，IGFBP-1的表达减少，与无多囊患者相比（83）。胰岛素样生长因子结合蛋白与胰岛素样生长因子蛋白结合，并在胰岛素样生长因子蛋白对其受体的利用中发挥主要作用，从而增强或减弱细胞的增殖以及胰岛素样生长因子的表达。最丰富的IGFBP在人类子宫内膜基质是IGFBP-1（81）。它主要在肝脏合成；然而，在绝经前妇女，分泌晚期子宫内膜基底细胞也分泌IGFBP-1（81）。在肥胖和高胰岛素血症患者中观察到IGFBP-1水平降低；因此，这些患者具有更高的IGF利用率（59、81、84）。因此，胰岛素除了与胰岛素样生长因子-1受体直接结合外，还通过增加胰岛素样生长因子的生物利用度来增强胰岛素样生长因子的增殖作用。IGF-I的非拮抗作用与雌激素的非拮抗作用一样，可能导致子宫内膜增生失控，有利于EC的发生。尽管这些数据并不针对多囊患者，但很明显，多囊往往与高胰岛素血症和胰岛素抵抗有关，可以预期PCOS也会表现出类似的特征。尽管大多数研究都被体重指数和PCOS普遍存在的其他共病所迷惑，Piltonen等人（65）发现，PCOS孤立子宫内膜细胞的基质细胞和上皮细胞中炎症和原癌基因的过表达与体重指数无关。不管研究中的混杂因素如何，多囊患者发生子宫内膜上皮内瘤变和子宫内膜癌的风险更高。以孕酮为基础的避孕药通常是保守治疗子宫内膜增生症的一线治疗方法，这些患者是希望将来生育的年轻患者，或者是不适合手术治疗的有多种合并症的老年患者。由于存在孕酮抵抗，保守治疗PCOS的子宫内膜增生更具挑战性。大约30%的多囊卵巢综合征患者对孕酮治疗无效，并进展为子宫内膜上皮内瘤样病变，甚至更糟的是，进展为EC（75）。因此，有必要对多囊卵巢综合征和子宫内膜增生的妇女进行替代治疗。Li等人（44）报道了二甲双胍和周期性口服避孕药的联合应用，作为常规孕酮治疗的替代方案，治疗6个月后成功逆转了PCOS的早期EC。二甲双胍在体外对EC细胞的孕酮具有协同抗肿瘤作用（85）。这项研究表明二甲双胍通过激活AMP激活的蛋白激酶和抑制过度激活的mTOR途径促进EC细胞系中PRmRNA和蛋白质的表达（44）。此外，短期术前二甲双胍治疗与Ki-67增殖评估的细胞增殖减少有关。这表明二甲双胍诱导Ki-67表达减少，从而导致细胞增殖（86）。Ki-67表达的降低可能通过促进AMP活化蛋白激酶的磷酸化和随后的mTOR增殖抑制来介导，与胰岛素和IGF受体激活无关（86）。胰岛素也被证明通过激活caspase依赖的线粒体凋亡途径诱导子宫内膜细胞凋亡（87）。最近Cochrane对二甲双胍的有效性和安全性的评价表明，没有足够的证据支持或驳斥二甲双胍单独使用或与子宫内膜增生的标准疗法联合使用（88）。然而，如前所述，体内和体外研究都表明二甲双胍在逆转子宫内膜增生方面有价值，未来的研究可能有助于进一步阐明这一点。子宫形态与功能关于PCOS如何影响子宫形态和功能的资料很少。Leonhardt等人（89）发现PCOS患者和对照组之间的肌层形态没有差异。然而，非妊娠子宫的子宫蠕动在多囊卵巢综合征妇女中很少（89）。在正常情况下，子宫蠕动主要活跃在排卵期，主要方向是子宫颈管，表明其在精子运输中的作用（90，91）。蠕动障碍是否会导致多囊卵巢综合征不孕尚待确定（89）。在最近一项对每日注射脱氢表雄酮治疗的PCOS大鼠模型的研究中，由于上皮、上皮下和肌层高度增加，高雄激素化的大鼠子宫厚度增加（92）。这些组织的厚度增加是由于细胞增殖、胶原组织和水分吸收的改变所致（92）。在多囊患者中，雄激素暴露导致这些子宫结构改变可能与发生子宫病变的高风险有关（92）。然而，在高雄激素血症和PCOS患者中也需要研究这种形态学变化，以得出进一步的结论。有证据表明，在妊娠结局方面，多囊卵巢综合征患者的子宫功能是不同的。两项荟萃分析表明，患有PCOS早产的风险显著增高（OR，1.75）（93，94）。年发表的另一项荟萃分析数据未能显示PCOS患者早产风险增加（95）。在最近的一项队列研究中，与普通人群相比，PCOS和高雄激素血症的妇女妊娠期持续时间更短，早产的几率更高（OR，2.28；95%CI，1.51-3.45），而PCOS但正常雄激素性妇女的风险没有增加（OR，1.35；95%CI，0.54-3.39）（84）。结果表明，早产与高雄激素血症有关，而与PCOS的诊断无关。因此，进一步研究雄激素对分娩时间相关机制的影响具有重要意义。尽管已知孕酮和雌激素是表征怀孕子宫肌层收缩状态和分娩时间及过程的关键因素（96），越来越多的关于人类和动物模型的文献探讨了雄激素通过提高胶原酶活性在宫颈重塑机制中的作用（22、97-99），以及肌层收缩力（）。许多灵长类动物的研究已经调查了雄激素水平与早产的关系。例如，从妊娠早期或妊娠晚期持续给怀孕的恒河猴服用雄烯二酮48小时，会导致子宫肌层收缩和宫颈扩张引发早产（，）。在这些研究中，早产与母体血清中雌二醇水平升高有关，提示胎盘中雄烯二酮转化为雌二醇。然而，对怀孕的灵长类动物直接施用雌激素化合物并没有导致早产（）。因此，雄烯二酮向雌二醇的转化不足以形成这种表型，而且很可能雄激素对分娩有更直接的影响。在最近的一项大鼠模型研究中，与对照组相比，PCOS大鼠在暴露于两种收缩激动剂（卡巴胆碱和催产素）后表现出更多的不规则宫缩，频率和静息张力更高，但规则宫缩幅度不高（）。这些发现提出了这样一个问题：PCOS对引产的反应是否改变，引产后的成功率是否也会改变。因此，对PCOS的子宫形态和功能的研究尚需进一步深入。目前，这些有趣的发现，主要来自动物模型，表明这些患者不仅可能遭受生育能力下降，而且可能在妊娠期间与子宫改变有关的风险增加，而不考虑代谢参数。结论和未来展望PCOS是一种复杂的多因素疾病，约30%的低生育夫妇寻求治疗（）。如前所述，子宫内膜和子宫功能障碍在PCOS相关不孕症中起着关键作用。此外，PCOS有许多子宫内膜病变，长期影响子宫健康，导致子宫内膜增生和癌症。与PCOS相关的代谢紊乱，包括高雄激素血症、高胰岛素血症和胰岛素抵抗，被认为与子宫形态和功能紊乱有关。最近的研究结果表明，抗雄激素和二甲双胍可以逆转子宫内膜的不良改变。然而，目前还不能推荐具体的治疗策略，这突出表明迫切需要更多的研究。尽管我们讨论了大量关于PCOS子宫内膜生物标志物改变的文献以及可能的治疗方案，但是关于PCOS对子宫形态和功能、妊娠以及分娩和引产的影响的数据却很少。显然，PCOS的子宫值得更多的
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