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整理:金鑫，修订：刘湘源 一、概述 1.自然流产：国内定义为妊娠不足28周，胎儿体重不足g终止妊娠者，大概占流产人群的15％，自然流产大多发生在20~22周前。 2.习惯性流产：是指3次或3次以上的自然流产，发生率0.5％~3％；不过，这是教科书的定义，目前更多的用“复发性流产”的定义。 3.复发性流产：过去的定义是指3次以上的自然流产，现在这个标准降低为2次或2次以上，这是国际趋势，因为从临床观察看，3次和2次的复发性流产的病因和后续再流产的几率差不多，且每次流产后带来的影响会降低患者下一次再怀孕的机会。一个不育的患者有可能在反复流产后变成不孕不育患者，对这部分患者应重视。流行病学统计，复发性流产的发生率大约为5％。目前认为，复发性流产的病因较复杂，且是较难治愈的不育症。复发性流产分为原发（指病人从来没有过足月分娩史）和继发性（病人有过足月分泌史，后续发生的反复自然流产）。 4.生化妊娠：是指血绒毛膜促性腺激素（HCG）升高，但B超看不见妊娠囊。生化妊娠和自然流产有时非常难界定，如病人流产了，我们拿不到患者的绒毛组织，所以很难说是生化妊娠，是临床妊娠甚至是宫外孕呢？目前对于生化妊娠是否属于自然流产或复发性流产还有争议。但是患者如果反复的生化妊娠，还是要给予重视，诊断治疗。生化妊娠这种非常早期的胚胎丢失，染色体异常的几率是比较大的。 二、复发性流产的病因及治疗 病因很多，包括基因异常、解剖结构异常、自身免疫异常、感染和内分泌因素等。到目前为止，国际上还有40％~50％的病因不清楚。 （一）胚胎染色体异常 在流产的胚胎中，46％的核型异常，所以有一半的流产是由于胚胎染色体异常导致的，其中，早期流产占53％，晚期流产占36％。越早期的自然流产如生化妊娠和早期胚胎丢失，胚胎染色体异常的几率越大。胚胎染色体异常包括数目和结构异常，数目异常最多的是染色体三体。夫妻双方染色体正常，胎儿出现染色体异常与母亲生育年龄大相关。夫妻双方染色体结构异常包括染色体易位也不少见，这些夫妻可做三代试管婴儿，对胚胎染色体进行筛选。染色体异常主要来自母亲（占72％~81％）。夫妇染色体异常在复发性流产中占3.2％，非流产夫妇中占到0.2％。对于夫妇染色体异常，在胚胎移植前需要做遗传学诊断（PGD），并对胚胎染色体做筛选（PGS）。对于不孕症和高龄妇女，建议做胚胎筛选，尤其是反复胚胎染色体异常者。女性年龄影响自然流产，22~23岁女性的自然流产率较高，25~30岁自然流产率最低，30岁以后，胚胎染色体异常率增高，35岁女性的自然流产率达35％，40岁达50％。现在开放二胎，很多40多岁的女性需担忧这种自然流产发生率。 （二）母体内分泌失调 1.黄体功能不全：黄体功能不全可引起妊娠蜕膜反应不良，影响孕卵的着床。目前诊断黄体功能不全无金标准。过去用子宫内膜活检，如在分泌期做子宫内膜活检，病理提示为增殖晚期可考虑是黄体功能不全，但这是有创检查，不常用。目前最常用的诊断方法是，促黄体生成素峰至月经期如果小于13天，则是黄体期比较短。连续监测2~3个月经周期，发现黄体期的孕酮低于10ng／mg，提示黄体功能不全。黄体功能不全的常见病因是小卵泡性排卵，这种情况需用促排卵药，让卵泡长大。另一方面，排卵好的患者，如果有黄体功能不全，需要补充黄体的功能。复发性流产的患者中有一部分存在着黄体功能的不足。黄体功能不全可用一些促进卵泡发育的药物，促进月经周期促黄体生成素峰的形成。子宫内膜异位症的患者常合并卵泡黄素化，这就是由于促黄体生成素分泌异常，或早发了小卵泡排卵，或是不足支持卵泡最后的成熟和排卵。另外，还可进行黄体功能刺激疗法：就是在基础体温上升（排卵）后，给予绒毛膜促性腺激素~U，医院剂型不同。小剂量可隔日肌肉注射，大剂量可隔三天肌肉注射一次。另一方面，可进行黄体功能替代疗法，即自排卵后，每日给予孕酮，连续10~14天。荟萃分析显示，黄体功能替代疗法对复发性流产疗效显著。保胎常用的孕酮和雌激素，均有免疫调节作用，可诱导机体产生封闭因子，使机体免疫从Th1向Th2型转变，可以正常妊娠。孕激素对妊娠的维持非常重要。黄体酮也很重要，但剂量不宜大剂量，10mg/d不够，但不能超过40mg/d。血孕酮水平是脉冲式分泌的，波动非常大，不建议用孕酮水平来作为妊娠进展的指标。 2.多囊卵巢综合征：多囊卵巢综合征会导致卵子质量和子宫内膜容受性的降低。56％的患者促黄体生成素呈高分泌状态，高浓度的促黄体生成素导致了卵母细胞第二次减数分裂过早完成，卵母细胞过早成熟。另外，多囊卵巢综合征中的高雄激素血症、高胰岛素血症都对妊娠有害。治疗上，首先是控制体重，高胰岛素血症者用二甲双胍。部分多囊卵巢综合征患者合并抗磷脂综合征，易导致血栓形成，不利于胎儿血供，易发生流产，需加强抗凝治疗。 3.高泌乳素血症：可导致黄体功能不全、卵子质量下降及免疫因素。雌激素、孕激素和泌乳素均有免疫调节作用，泌乳素可减少人类早期胎盘HCG的分泌。治疗需用溴隐停，治疗剂量需根据泌乳素水平而改变。当泌乳素水平正常后，也不能停药，维持最低剂量，保持泌乳素在一个正常范围内。太低的泌乳素对胎儿生长不利的。孕期是否用溴隐停存在争议，中华医学会推荐，高泌乳素血症患者使用溴隐婷可用到妊娠12周。 4.甲状腺疾病：甲低导致流产是总所周知的，后来的研究发现，T3和T4正常但发生流产的患者中，发现了抗甲状腺抗体升高。这些抗体是因甲状腺自身免疫激活，尤其是T细胞的激活引起的。甲状腺抗体对甲状腺本身有毒性。对于抗甲状腺抗体升高，同时促甲状腺激素也超过正常值（亚临床型甲减）的患者，在孕期需要控制促甲状腺激素水平，使用优甲乐，使促甲状腺激素水平在早孕期小于或等于2.5。而对甲状腺抗体高不伴促甲状腺激素升高者无需治疗。国际上的共识是亚临床甲减与复发性流产相关，怀孕后需要控制促甲状腺激素的水平。而对于亚临床型甲亢不需要治疗，亚临床型或控制满意的糖尿病不会导致复发性流产。 （三）母体生殖道异常 1.母体子宫畸形：15％~20％的自然流产与母体子宫畸形相关。子宫畸形有单角子宫、双角子宫和双子宫。子宫纵膈与复发性流产相关，但是完全纵膈无相关性。对于有复发性流产史又有子宫不完全纵膈者需行纵膈切除术，切除后足月分娩率明显升高。 2.宫腔粘连：宫腔粘连对复发性流产来说是一个很小的病因。主要是连续复发性流产刮宫造成的。只有一次自然流产的女性做宫腔镜发现，30％的患者有子宫问题，包括子宫畸形和宫腔粘连，因此，建议复发性流产的女性做宫腔镜检查。3.宫颈机能不全：是晚期流产和早产的病因。如果有病史，那么在孕后就要做宫颈环扎术，在分娩前需要手术拆除缝线。现在用的比较多的是怀孕后宫颈环扎术。如果妇科检查发现宫颈口开大、宫颈缩短和内径的扩张，需紧急环扎。 4.子宫肌瘤：与复发性流产的关系目前还不确定。 （四）免疫功能异常 1.抗磷脂综合征：抗磷脂抗体可干扰胎盘合体滋养层的形成，导致蜕膜血管病变，血栓形成，引起炎症反应。这些抗体会导致组织的损伤，比如损伤了滋养层，导致浅着床。血管内皮损伤，导致血栓的形成。治疗包括：（1）肝素：肝素或低分子肝素均可以，肝素抑制β2糖蛋白与抗磷脂抗体的结合，恢复受损的滋养层，阻断抗磷脂抗体对蜕膜补体的激活作用。低分子肝素不易诱导血小板降低，减少骨质疏松症的发生，所以使用比肝素更加广泛。（2）阿司匹林：抑制血小板的聚集，升高IL-3，促进滋养细胞的增生和侵蚀。阿司匹林不仅仅是抗血栓作用，还有免疫调节作用。阿司匹林使用剂量一般比较小，小于mg/d，一般75mg/d，阿司匹林不超过mg/d对胎儿没有致畸作用。服用阿司匹林时，不要同服酸性饮料，因易诱发胃出血。(3)强的松：免疫抑制作用。但是要强调只能小剂量用，不要超过10mg/d。(4)免疫球蛋白：过去发现输血、输注白细胞可治疗复发性流产,所以用免疫球蛋白更多的是用在抗磷脂综合征的患者，抗体效价特别高的患者。(5)羟氯喹等。 2.同种免疫异常：妊娠可比作一种半自体移植。父亲的抗原部分对母体来说是一个抗原，易激发母体的排斥反应。为什么大部分妇女都可足月的分娩呢？是因为母体产生了一种保护性抗体（因子），来防止对胎儿的攻击。在复发性流产中，有许多免疫的机制，包括抗体介导、Th细胞的介导和NK细胞的介导等。当Th2型细胞因子占据优势的时候，妊娠向足月发展。NK细胞活性降低对妊娠有保护作用。有些学者研究发现，在流产妇女的蜕膜组织中，NK细胞活性是明显升高的，但我们现在测的是血NK细胞，不能反映蜕膜NK细胞，有研究显示血NK细胞与自然流产有联系，需要探讨。 3.免疫治疗：从美国引进，最早的研究发现，给患者输血的时候，输注白细胞时可治疗复发性流产。美国做了双盲随机对照研究，一部分患者用丈夫的淋巴细胞，一部分患者用安慰剂，两组足月分娩率无统计学差异，后期荟萃分析发现，免疫治疗对原发性复发性流产（病人从来没有过足月分娩史）是有效的，对继发性复发性流产更推荐使用免疫球蛋白。目前对免疫治疗的争议非常大，对封闭抗体的争议非常大。我们认为，免疫治疗是激活了体内的细胞因子，尤其是Th2型细胞因子激活，更强调免疫治疗后患者细胞因子的改变。反复着床失败的试管婴儿患者也有一定成效，但我们在这一方面还需要进一步探讨，确实争议比较大。 （五）易栓症 指多种凝血机制紊乱而容易形成血栓的一组症候群。如深静脉血栓和肺栓塞。遗传性的易栓症包括V因子异常，凝血素的异常（蛋白C，蛋白S和抗凝血素的缺乏）。遗传性易栓症可以干扰正常的凝血系统。怀孕是一个高凝状态，如果具有易栓症的倾向，那么怀孕后就容易导致血栓的形成，影响胎儿的发育。建议检测亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR基因多态性和酶活性。该酶活性下降会导致大量的同型半胱氨酸堆积，导致血管内皮损伤。半胱氨酸功能下降，还会导致甲基化不足，导致胚胎发育过程中DNA合成障碍或染色体异常，导致胚胎死亡和流产。所以对于怀孕妇女，需补充大量B族维生素，B6每日至少6mg，叶酸每日0.4~1mg，VB12每日0.mg。我们临床也发现，部分半胱氨酸升高患者合并MTHFR基因突变患者，孕前服用多种维生素，使半胱氨酸降到正常之后再去怀孕，孕期继续检测同型半胱氨酸、叶酸和VB12水平，直到分娩。机体内凝血是比较复杂，有内源通道，也有外源通道，还有纤溶系统，所以需综合考虑。 （六）其他因素 一些其他因素对复发性流产起作用，首先是男性精液异常，包括少精和精子畸形。有些研究显示，精子异常容易造成胚胎DNA碎片，但是目前还无定论。吸烟、喝酒和精神紧张也对自然流产有很大的相关。我们中心调查显示，越瘦的患者越易抑郁，文化水平低与抑郁程度也正相关。国外也有一个不太严格的随机对照研究，让住的比较近的孕妇，医院做一次检查，不给太多的治疗，她们的足月分娩率也达70％多，因此精神因素对复发性流产影响还是比较大的。 讲者：王海燕教授赞赏 长按白癜风又快又好的偏方白癜风医院石家庄哪家好
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