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《Neuroendocrinology》年9-10月刊载[(9-10):-.]意大利SapienzaUniversityofRome的EmiliaSbardella,MariannaMinnetti,RiccardoPofi,等《鞍旁病变治疗的迟发效应:性腺功能减退和不育症。LateEffectsofParasellarLesionTreatment:HypogonadismandInfertility》（doi:10./.）。 中枢性性腺功能能减退，也被定义为性腺功能减退，是治疗鞍区和鞍旁肿块后下丘脑-垂体-性腺轴损害的得到认可的并发症。除放疗和手术之外，CTLA4阻断抗体和如替莫唑胺等烷化剂也可通过不同机制导致性腺功能减退。中枢性性腺功能减退可能导致男孩和女孩的青春期延迟或停滞，损害生殖器的充分发育和第二性征。另外，颅脑照射或异位激素的产生可能反而导致早熟，影响下丘脑对促性腺激素的控制。鉴于生殖风险，讨论保留生育能力的选择和在治疗前转诊到生殖医学专家那里是必要的。类固醇激素替代治疗可能会干扰其他替代疗法，可能需要特定的剂量调整。适当的促性腺激素刺激治疗可使患者恢复配子发育（restoregametogenesis）并自然受孕（conceivespontaneously）。当需要辅助生殖技术时，必须制定方案，以考虑刺激前可能的长期促性腺激素不全。本综述的目的是概述因鞍旁病变而接受治疗的患者发生性腺功能减退和不孕不育症的危险因素，并对这些患者性功能障碍的治疗和随访的建议进行总结。我们还简要总结了关于怀孕期间垂体激素的生理作用的证据，着重于垂体缺乏症的处理。 引言 鞍旁区域是一个高度复杂和脆弱的区域，没有牢固的解剖边界。其包括蝶鞍周围的结构和空间，即鞍上池、海绵窦、下丘脑和第三脑室。从长远来看，有鞍旁病变的患者很可能发展出现内分泌紊乱，由肿瘤或浸润过程本身或其治疗所致，这可能有局部和远处的副作用。占据鞍旁区域的肿块通常是垂体腺瘤从蝶鞍延伸过来。较少见的可能是原发性鞍旁肿瘤或非肿瘤性囊性病变。占据鞍旁区域最常见的恶性病变是胶质瘤，其次是生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤和转移瘤。其他潜在的恶性肿瘤包括颅咽管瘤、脊索瘤、软骨肉瘤、血管外皮细胞瘤和朗格汉斯细胞组织细胞增生症，而良性肿瘤包括脑膜瘤、表皮样囊肿、皮样囊肿和Rathke囊肿。 疑似鞍上/鞍旁病变的诊断方法应从影像学开始。计算机断层扫描通常被认为能提供最多的信息，因为它们能准确评估骨细节和钙化。然而，磁共振成像是首选的成像技术，因为它能产生多平面高对比的图像，而较新的高级的磁共振成像技术，如弥散加权成像和灌注加权成像，可以更好地确定病变的形态特征。18F（氟）-氟脱氧葡萄糖和68Ga（镓）-正电子发射断层扫描（PET）可用于功能成像，但仅适用于特定的肿瘤环境。 第二个诊断步骤是对激素缺乏进行完整的治疗前评估，以帮助确定预后并开始合适的治疗。以前提供过用于研究男性和女性下丘脑-垂体轴的试验的完整描述;表1给出了一个简要的总结。 表1。用于检查男性和女性下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴以排除原发性和继发性性腺功能减退的试验的总结。 鞍旁病变:治疗的效果 被诊断患有癌症的儿童和成人的生存率的显著改善以及儿童期癌症成年幸存者中慢性疾病的高发病率突显，对未来疾病发生（futuremorbidities）的预测和所致因素的认识的重要性。下丘脑、垂体和周围腺体功能的改变经常在儿童癌症幸存者中会被描述到。考虑到这些变化与生长、青春期发育和生殖功能受损，骨密度降低，传染病患病率较高和生存质量差有关，认识到这些变化尤为重要。表2描述了与各种治疗鞍旁病变相关的内分泌风险。 表2.鞍旁病变治疗的常见内分泌并发症 治疗 相关内分泌并发症 颅脑放疗 低剂量（18-24Gy） -女孩性早熟 -生长激素缺乏 高剂量（≧24Gy） -男性女性均会出现的性早熟 -中枢性垂体炎 -中枢性肾上腺功能减退 -青春期延迟性性腺功能减退（≧30Gy） -高泌乳素血症（≧50Gy） 下丘脑-垂体区域的手术 垂体功能减退 高泌乳素血症 性腺功能减退所致青春期缺失/延迟 下丘脑肥胖 尿崩症 烷化剂 原发性性腺功能减退 青春期延迟（特别在女孩中） 抗-CTLA-4-抗体治疗 垂体炎所致垂体功能减退 甲状腺功能不全 原发性肾上腺功能不全 高血糖症 糖皮质激素 性腺功能减退 青春期延迟 生长不足 对于生长缓慢的病变，手术切除尽可能多的肿块通常是首选治疗选择。放射治疗通常用于预防复发。对于高复发性或特别进袭性（aggressive）的病灶，以及有恶变风险的病灶，可选择初始或辅助药物治疗和放射治疗（Primaryoradjuvantmedicaltherapyandradiotherapy）。在对这些患者的治疗中，必须尽量减少治疗的不良影响，及时诊断任何激素缺乏，并如果有指证的话，启动激素替代治疗(HRT)。中枢性性腺功能减退症，又称低促性腺激素功能减退症(HH)，可发生于术后或颅脑照射后的鞍旁肿瘤(如颅咽管瘤或生殖细胞瘤)或下丘脑-垂体疾病(如胶质瘤患者)。总的来说，据报道低促性腺激素功能减退症(HH)在儿童癌症幸存者中的发病率为6.3%。 成人不孕不育的风险取决于肿瘤的特征(组织学,靠近下丘脑)之间复杂的相互作用,个体患者(年龄、性别、遗传倾向,已经存在的女性多囊卵巢综合征)和治疗(辐射、大剂量化疗,尤其是使用烷化剂、免疫治疗,大剂量糖皮质激素)。 放射治疗及其对下丘脑-垂体-性腺轴的影响 近几十年来，儿童期脑瘤的生存率已经上升到75%。这引起了人们对其治疗的不良影响（theundesirableeffects）的兴趣。放射诱发垂体前叶激素缺乏是癌症治疗中最常见的不可逆的长期并发症。据估计，接受治疗的儿童期癌症生存者中有50%最终会患上内分泌疾病。需要严格的随访以尽量减少治疗对生长、骨密度、青春期发育、生育力和生存质量的不利影响（thedetrimentaleffects）。放射治疗引起的神经毒性取决于总剂量、分割次数（fractionsize）和放射方案的持续时间（thedurationoftheradiationprogramme）。 影像学技术和放射治疗技术的显著改进使放射治疗更加精确、准确和聚焦，副作用更少。鞍区/鞍旁病变患者的放射治疗技术从三维（3D）适形放疗进步到立体定向技术(立体定向放射外科或分割立体定向放射治疗)。其目的是提供照射高辐射剂量，使肿瘤与周围的神经血管结构之间的剂量梯度更陡峭，从而减少长期副作用。 促性腺激素释放激素(GnRH)、卵泡刺激素(FSH)和促黄体生成素(LH)的分泌遵循脉动节律（pulsatilerhythm），其负责生殖系统的有效发育。辐射诱发促性腺激素缺乏有广泛的临床表现，从亚临床损害到严重的形式。一般来说，在长期随访中，无论是在童年期或是在成年期接受的放疗，促性腺激素缺乏的累积发病率约为20%-50%。分泌FSH/LH的脉动节律紊乱会影响男性和女性的青春期、生育能力和性欲。 化疗、免疫治疗及其对下丘脑-垂体-性腺轴的影响 在男性，即使是小剂量的替莫唑胺等烷基化剂也能对睾丸支持细胞、睾丸间质细胞和睾丸生殖细胞（Sertoli,Leydigandgermcells）产生细胞毒性作用。在女性，它们是卵巢衰竭的年龄校正的优势比（age-adjustedoddsratio）较高的原因。 越来越多被使用的免疫治疗已经导致越来越多包括垂体炎的内分泌副作用的报告。已经报道了如伊匹单抗（ipilimumab）和替西木单抗（tremelimumab）的CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4）阻断抗体特定的垂体副作用。这些免疫药物可导致高达70%的患者出现自身免疫性疾病，其中约17%的患者在治疗期间可能出现自身免疫性垂体炎。发生垂体炎的患者还可能出现LH（促黄体生成素）和FSH（卵泡刺激素）缺乏、以及促肾上腺皮质激素取法、促甲状腺激素(TSH)缺乏以及某些情况下生长激素(GH)缺乏(GHD)、尿崩症(DI)或抗利尿激素分泌不当综合征。对垂体功能减退症的发病应及时诊断并给予治疗。在使用抗CTLA4抗体治疗的男性垂体炎患者中，83%-87%的患者中发现低促性腺激素性腺功能减退症（HH）。此外，我们还应考虑长期使用糖皮质激素的效果。糖皮质激素用于癌症患者是由于多种原因，如抗炎作用用在治疗瘤周脑水肿，以及防止化疗或放疗引起的恶心、呕吐，以及过敏反应。这种治疗可导致促性腺激素分泌抑制，从而导致性腺功能减退和青春期延迟。 治疗鞍旁病变对男性性腺功能的迟发作用 男性中枢性性腺功能减退 在正常青春期出现神经外科手术或放射治疗后继发性腺功能减退的男孩必须接受诱导青春期的治疗。这对于实现正常睾丸体积、阴茎长度和第二性征尤其重要。男性的性类固醇替代可从13岁左右开始，这取决于青春期发育、社会心理发育、身高和骨骼成熟的家族史。这种治疗通常包括肌肉注射的睾酮酯（testosteroneesters），但最近的研究也呼吁使用其他睾酮制剂，如经皮凝胶（transdermalgels），可以从达到50%的成人肌注睾酮剂量开始使用这种凝胶。 根据使用的剂型(enanthatetestosterone,cypionateandpropionate)，起始剂量通常为每4周肌肉注射50-mg，持续3-6个月，通常足以实现早期男性化（virilization）和生长，且不会对骨骺成熟（epiphysealmaturation）和骨龄产生不良影响。在头6个月后，应重新检查睾丸体积，如果仍8ml，建议采用新的治疗周期并在2-3年里逐渐增加剂量，直到达到成人正常剂量，以达到正常生长和青春期发育。 论是作为单药治疗或与重组卵泡刺激素（FSH）联合应用，人绒毛膜促性腺激素(hCG)也可以诱导成年男性的青春期。这可能会导致更好的睾丸生长和阴茎变长，也是保护生殖能力的首选方法，因为早期诱导精子发生可以增加精子的产量，减少以后精子出现所需的时间。现在越来越多的人一致同意对青春期的低促性腺激素性腺功能减退（HH）应该用促性腺激素开始，只有在怀疑青春期延迟时才启动睾酮（testosteronepriming）。这种方法是基于在睾丸体积和精子形成方面有更好的结果。一些最近的证据表明应该先于hCG或睾酮使用FSH来增加精子数量，从而改善对随后刺激的反应。在开始睾酮治疗之前，必须考虑前列腺检查的必要性。 男性不育 对于继发性性腺功能减退的成年男性，如果存在多项垂体缺乏，应在糖皮质激素和左旋甲状腺素替代治疗后立即开始睾酮治疗，但在试图怀孕（conceive）前停止治疗。此时，可以刺激精子产生来恢复生育能力。促性腺激素治疗导致多达90%的受试者在射精时出现精子。首选的治疗方法总是人绒毛膜促性腺激素（hCG），原因有很多:hCG与人类LH具有相同的生物活性，但半衰期较长；它刺激睾丸间质细胞分泌睾酮；它还能增加睾丸内睾酮的浓度，而睾酮对精子发生（spermatogenesis）至关重要。hCG通常开始肌肉注射，初始剂量为3,-5,个单位，分为2-3个剂量一周。每1-2个月检查一次血睾酮浓度，如果不在正常范围内，应相应增加hCG剂量。一旦达到正常的血清睾酮浓度，每隔1-3个月测量一次总精子数，但总精子数不作为一个参数来专门确定（tailoring）hCG的剂量。如果在hCG治疗后6个月内总精子数未达到正常值的一半和/或未怀孕，可以添加重组人卵泡刺激素（re
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