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治疗白癜风药 https://m-mip.39.net/fk/mipso_5629059.html CK注：本文原载于 CK医学科普.12.21罕见病l先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）（全译文）** 01-胎儿HPG轴的发育** 02-CHH的临床表现** 03-CHH流行病学** 04-CHH的诊断** 05-1CHH的非生育治疗和健康不良事件管理** 05-2CHH生育治疗** 先天性低促性腺激素性 性腺功能减退症 （CHH） -EndoRev 陈康编译 摘要 人类生殖能力的启动和维持依赖于下丘脑激素GnRH的脉冲分泌。先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(CHH)是一种罕见的疾病，它是由正常脉冲性促性腺激素释放激素分泌障碍导致的，导致青春期延迟和不育。在年中华医学会内分泌学分会性腺学组制定的《特发性低促性腺激素性性腺功能减退诊治专家共识》中，从概念定义上等同于以往IHH（特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症）。关于该共识，可见链接： 特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识-PartI-病因、表现和诊断 特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识-PartII-治疗 CHH作为IHH的共同定义，已经列入在年国家多部委颁布的罕见病目录，位于种罕见病的第53种疾病，关于目录可见如下链接： 罕见病l国家版罕见病目录公布（种） 年，国家相关部门组织专家针对上述国家版罕见病目录疾病做了简要指南，以推广罕见病的规范化诊治，关于IHH的指南全文如下： 指南共识l罕见病诊疗指南选编l特发性低促性腺激素性性腺功能减退症* 本文作为上述指南和共识的补充，包括新的进展，让临床内分泌医生对此病了解更为透彻。 CHH可能与嗅觉缺失(也称为卡尔曼综合征，kallmann综合征)或其他异常有关。CHH的一个特点是有着极大的遗传异质性，迄今为止已鉴定出30多个基因的突变，有单独起作用的，也有联合起作用的。CHH的诊断有时颇具挑战，尤其是在青春期早期，临床表现上类似于生长和青春期体质性延迟（constitutionaldelayofgrowthandpuberty，CDGP）。及时的诊断和治疗可以诱导青春期，从而改善性、骨骼、代谢和心理健康。在大多数情况下，患者需要终身治疗，但有相当一部分男性患者(约10%-20%)表现出生殖功能的自发恢复。最后，在大多数患者中，可通过脉冲式GnRH治疗或促性腺激素方案诱导生育。总之，本文综合了当前关于CHH正常生殖发育的诊断、管理和遗传基础的内容和进展。 关于CK定制版基因Panel-CHH（CK） 基因筛查范围：本译文可以是近期CHH的纲领性文献，对于没有其他获得性原因的青春期不发育、或发育中断、隐睾等患者均可以考虑进行CHH的基因筛查，当然需要量力而为，另外，某些青春期发育延迟、甚至发育良好但成年后又出现不明原因低促性腺激素性性腺功能减退者，可能也是CHH扩展疾病谱的较轻类型，也可考虑进行基因筛查； 基因Panel：在整合了文献中涉及的基因（见下图）以及其他需要鉴别的疾病基因后，向金域检验定制了疾病基因Panel，含有75个基因，Panel名称为CHH（CK）； CHH的基因和遗传学 a.CHH和涉及CHH的综合征相关基因发现时间表。b.CHH基因在促性腺激素释放激素神经系统中所参与的生物学过程。动态更新：此基因Panel后续会动态更新，随进展加入新基因； 可能的效用：应有40%以上的CHH表型患者可以找到突变； 关于Panel本身的信息，可以咨询（CLJ）； 要点 微小青春期（或小青春期，minipuberty）是评估下丘脑-垂体-性腺轴活动，诊断新生儿先天性性腺功能低下症(CHH)的一个重要窗口，特别是在患有隐睾和/或小睾丸的男性新生儿中； 目前，很难将CHH与青春期早期生长和青春期体质性延迟(CDGP)的区分开，因为这两种情况具有几乎相同的临床表现和生化特征。 在没有发现更新的生物标志物的情况下，睾丸容积和循环血清抑制素B水平可能是迄今为止区分CHH和CDGP的最可靠参数； 鉴于CHH复杂的遗传学，包括低寡遗传性（oligogenicity）、低外显率和可变表达率，为每个患者定义明确的遗传诊断往往很难； 治疗能有效诱导两性的第二性征；然而，促性腺激素治疗在新生儿和青春期的作用仍不清楚； CHH患者的不孕症通常可以通过联合使用促性腺激素、或脉冲促性腺激素来成功治疗，而促性腺激素缺乏症最严重的患者可能受益于FSH的预处理。 前言 青春期是人类出生后最引人注目的发育过程之一。这一过程伴随着第二性征的获得、生育能力的开始、成人身高的达到和重要的心理社会变化。青春期是由童年时期相对平静后的下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)的再觉醒开始的。下丘脑中特定神经元的GnRH脉冲分泌刺激垂体释放卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH），进而刺激性腺中类固醇生成和配子生成。值得注意的是，青春期开始之前有两个时期的HPG轴活动:胎儿期和婴儿期(迷你青春期，微小青春期，minipuberty)。 青春期的时间在人群中变化很大，这种变化的50%到80%是由基因决定的。青春期延迟被定义为青春期开始或青春期进展的延迟，且相较于总体平均值延迟超过2SD（即低于-2SD）。生长和青春期的体质性延迟(CDGP)是青春期延迟的最常见原因(一般人群中为2%)，与暂时性的促性腺激素释放激素缺乏有关。在CDGP，青春期会最终开始并自发完成。相反，先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(CHH)是一种由促性腺激素释放激素缺乏引起的罕见遗传疾病。其特征是青春期缺失或不完全，伴有不育。这种不育是医学上可以治疗的，并且实际上，CHH是男性不育症为数不多的可治疗原因之一。当CHH与嗅觉丧失有关时，则被称为卡尔曼综合征。 围绕人类永久形式的促性腺激素释放激素缺乏症的术语存在相当大的差异，特发性促性腺激素功能低下症(idiopathichypogonadotropichypogonadism，IHH)、孤立性促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏症（isolatedGnRHdeficiency）和CHH几乎可以互换使用。IHH是第一个文献使用的术语；然而，“特发性（idiopathic）”通常只限于自发出现或原因不明的疾病。此后，这种疾病背后的几种分子病因已经被描述，因此IHH使用越来越少。孤立性促性腺激素释放激素缺乏症(IsolatedGnRHdeficiency)首次在年的文献中报道，至今仍在北美广泛使用。然而，这种疾病也可以是由于GnRH受体的突变，导致GnRH抗性而非缺乏。CHH第一次使用是在年。尽管诊断通常是在青春期或之后进行的，但该疾病主要是由于发育缺陷(即GnRH神经元迁移或GnRH神经元网络成熟的缺陷)造成的，并且通常与先天性特征有关。因此，CHH一词目前被广泛使用，尤其是在欧洲，本文中使用CHH。 本文主要描述CHH的临床表现、诊断评估包括鉴别CHH和CDGP的难题、CHH基因诊断和治疗的进展，以及延迟诊断的后果。最后，会从不同的角度讨论治疗方案。首先先从回顾HPG轴的正常生理发育开始...... 各部分快速链接： 罕见病l先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）01-胎儿HPG轴的发育** 罕见病l先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）02-CHH的临床表现** 罕见病l先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）03-CHH流行病学** 罕见病l先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）04-CHH的诊断** 罕见病l先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）05-1CHH的非生育治疗和健康不良事件管理** 罕见病l先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）05-2CHH生育治疗** 第一部分 HPG轴胎儿发育 HPG轴在妊娠中期第一次活跃，但在足月时恢复静止。这种抑制在出生后随即被消除，导致该轴的重新激活和促性腺激素水平的增加(微小青春期)。 大多数GnRH分泌神经元位于弓状核和下丘脑视前区。GnRH神经元是一种特殊的神经元群体，因为它们起源于中枢神经系统之外的嗅板，并遵循复杂的迁移路线最终到达下丘脑。GnRH神经元复杂的发育过程已经通过小鼠和人类基因研究所展现。 GnRH神经元出现在人类妊娠第5周和小鼠第9.5-11天，发生自嗅板（olfactoryplacode）的祖细胞。随后，GnRH神经元开始从鼻基板迁移，由犁鼻神经(thevomeronasalnerve，VNN)和嗅觉神经的轴突引导，直至其穿过鼻间充质和筛状板。此后，GnRH神经元继续由VNN腹侧支的引导，到达前脑。从这里，GnRH神经元从VNN轴突分离出来，到达其在弓状核和下丘脑视前区的最终目的地。随后，GnRH神经元将轴突延伸至正中隆起，到达下丘脑-垂体门脉系统的有孔血-脑毛细血管。到小鼠妊娠第16天和人类妊娠第15周，下丘脑可中检测到GnRH，GnRH神经元系统基本完成。 最近，利用3DISCO光学组织清除（3DISCOopticaltissueclearing）的创新技术对小鼠和人类GnRH个体发育的研究，揭示了GnRH神经元个体发育和从鼻腔向前脑迁移的详细动力学。值得注意的是，人类胎儿大脑中GnRH神经元的数量比先前预期的多得多。 GW9可在人垂体前叶中检测到黄体生成素（LH），GW12开始可将其释放到循环中。垂体促性腺激素分泌何时开始受下丘脑GnRH控制尚不清楚。在没有下丘脑的无脑胎儿中，垂体发育在退化前正常维持至GW17-18，这表明下丘脑信号是维持自此阶段后促性腺激素所必需的。胎儿血清促性腺激素水平在妊娠中期达到峰值，足月时下降。促性腺激素的这种下降可能是由于胎盘雌激素增加所介导的负反馈。然而，关于GW22后人类胎儿下丘脑-垂体功能的数据有限。女性胎儿通常表现出较高的循环卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）水平，远远高于男性胎儿，几乎可达绝经后妇女的水平。临近足月，循环促性腺激素水平下降。后者被认为与胎盘雌激素和孕酮的增加、垂体促性腺激素细胞获得性激素类固醇核受体、以及随后的性腺反馈有关。 性腺分化为睾丸和卵巢发生在GW5和gw7之间。这是一个复杂的过程，涉及男性Y染色体上SRY基因的关键作用。在GW8时，生精小管中分化的支持细胞（sertoli细胞）在SOX9的控制下开始产生抗苗勒管激素（AMH），这导致苗勒管退化(31)。妊娠早期的胎盘人绒毛膜促性腺激素(hCG)和随后妊娠中期的胎儿垂体黄体生成素调节睾丸间质细胞（leydig细胞）分化，并从胎儿睾丸间质细胞产生睾酮(T)，这是胎儿雄性化所必需的。男性内生殖器发育需要睾酮，而由5-α还原酶2(SRD5A2)产生的双氢睾酮诱导前列腺、阴茎和阴囊的形成。直到妊娠中期，睾酮的产生是由胎盘hCG驱动，而非胎儿GnRH诱导的LH分泌所产生。这与CHH不存在生殖分化缺陷是一致的。然而，在第妊娠后期，阴茎生长和腹股沟睾丸下降发生，部分由促性腺激素释放激素诱导的LH刺激的睾酮介导。 在女性中，性腺在没有Y染色体的情况下发育成卵巢。然而，卵巢的正常分化需要几个活性信号通路。此外，内生殖器或外生殖器的分化是独立于卵巢的。如果没有AMH，苗勒管将发育成输卵管、子宫和阴道的一部分。在人类中，GW15左右的胎儿卵巢中有原始卵泡发育，也与促性腺激素无关。在这个阶段，与胎盘雌激素的高产量相比，胎儿卵巢类固醇的产量似乎很少。 胎儿生殖发育：对CHH表型的影响 GnRH神经元和嗅觉系统复杂个体发育的破坏，会导致促性腺激素释放激素缺乏，在严重情况下，CHH可伴或不伴有嗅觉缺失。然而，在妊娠早期，对性别分化至关重要，GnRH神经元系统不起作用。因此，生殖器的分化在CHH是正常的。相反，妊娠晚期GnRH诱导的LH分泌刺激阴茎进一步生长和睾丸下降。因此，在CHH病例中，有较高的几率出现小阴茎和隐睾。 第二部分 CHH的临床表现 微小青春期CHH的临床表现 正常微小青春期 出生后几分钟内短暂的黄体生成素激增，导致出生后第一天的睾酮水平升高，随后下降。出生后第一周，随着血清胎盘雌激素水平下降，脉冲式GnRH分泌增加导致男女婴均出现促性腺激素和性类固醇水平升高，在出生1-3个月(微小青春期)时可观察到峰值水平。在此期间，女孩体内FSH水平较高，男孩体内LH水平升高占主导地位。在男孩中，LH和FSH水平在出生后6个月大时下降；然而，女婴的FSH水平的升高可持续至3-4岁。最近一项对足月儿和早产儿的研究表明，性激素以及抑制素B介导的性腺反馈可以影响青春期初期卵泡刺激素和黄体生成素水平的性别差异。在男孩中，睾酮水平在出生后1周开始上升，在1-3个月达到峰值，然后在6个月时降至青春期前的低水平。这些变化反映了GnRH诱导的LH激活。在微小青春期，睾酮水平与阴茎生长相关，出生后睾酮水平也与男婴的男性行为相关。此外，还可观察到痤疮、皮脂腺肥大和尿道前列腺特异性抗原水平升高，与雄激素生物活性一致。GnRH诱导的促性腺激素分泌刺激抑制素B(支持细胞数量和功能的标志)和AMH以及间质细胞产物INSL3的产生。尽管促性腺激素分泌减少，但抑制素B的高水平仍保持在6个月以上。睾丸体积在微小青春期增加。在此期间的一个关键事件是FSH诱导的未成熟支持细胞和精原细胞的增殖，反映在循环抑制素b水平的增加。平均而言，支持细胞群从出生时的×10^6增加到3个月大时的×10^6，这种增加构成了成年期未来精子生产能力的关键决定因素。尽管性腺内睾酮水平高以及促性腺激素激增，但支持细胞和精原细胞不会分化，精子发生也不会开始。在此期间，支持细胞表达低水平的雄激素受体，因此尽管在微小青春期睾酮增加，支持细胞仍然不成熟。在女孩中，促性腺激素水平升高导致卵巢卵泡发育增加。雌二醇(E2)水平在1周后开始升高，并与卵泡发生增加相关，随后在出生后第二年降低。女婴体内血E2水平高，导致微小青春期时可触及乳房组织。产后促性腺激素激增还诱导颗粒细胞激素肽类抑制素B和AMH的产生。无论男女，睾酮似乎是婴儿期生长的重要调节剂，并影响神经行为性分化。值得注意的是，在早产儿和小于胎龄儿中，微小青春期似乎被强化。微小青春期的生物学意义及其对生殖能力的影响还没有完全阐释。这一时期对未来的生殖健康可能至关重要，因此需要进一步研究。导致婴儿期后HPG轴静止的确切机制仍不清楚。在无睾男孩中仍能观察到类似的促性腺激素分泌模式，这表明在青春期末期HPG轴的抑制与性腺无关。微小青春期:对CHH表型的影响 从诊断的角度来看，青春期为CHH的早期诊断提供了一个独特的窗口期。虽然GnRH缺乏在女婴是没有明确的临床征象，但男婴小阴茎和隐睾需要警惕CHH，因为这些迹象可能反映了胎儿和出生后HPG轴缺乏激活。对包括KS的CHH的大型回顾性研究，描述了隐睾的发生率在30%到50%之间，高于一般人群（足月男性新生儿隐睾的发病率在全球范围内为1%到3%，在丹麦为9%)。这一观察结果与胎儿期和微小青春期睾丸下降时的促性腺激素释放激素诱导的睾酮分泌作用一致。关于CHH患者中小阴茎频率的报告变化范围大，在KS患者中从20%到40%不等，而在一般人群中报告的频率为0.%。青春期CHH的临床表现 正常青春期 青春期的特征是性成熟、生长速度加快、身体组成和心理社会行为变化，并在是儿童期的相对静止期后，由GnRH脉冲发生器的再唤醒引发获得生殖能力。促性腺激素释放激素诱导的黄体生成素脉冲首先出现在夜间，但逐渐在白天和夜间增加，最终导致性腺成熟和青春期的完成。引发青春期开始的确切机制仍不清楚。鼠类研究表明，GnRH神经元形态的动态重塑发生在青春期，这一时期与突触输入增加相关的多个棘突的获得，导致GnRH神经元活性的急剧增加。兴奋性输入的增加如谷氨酸盐，或抑制性输入的减少如γ-氨基丁酸，似乎对青春期发作至关重要。此外，GnRH脉冲发生器的性质仍在争论中。特别是，GnRH神经元是否自身即可表现为内在的脉冲发生器，或者脉冲式GnRH分泌是否需要神经元网络仍然不清楚。最近的一项研究证明了位于弓状核的kisspeptin神经元在驱动小鼠GnRH搏动中的关键作用。以前对特纳综合征女孩和无性腺男孩进行的研究清楚地表明，青春期促性腺激素轴的重新激活与功能性腺的存在无关。青春期GnRH诱导的促性腺激素的增加对于刺激配子（生殖细胞配子）的产生和随后的生育至关重要。在男性中，卵泡刺激素分泌在生精小管成熟之前刺激未成熟支持细胞和精原细胞的第二波增殖。这个过程与抑制素B（inhibinB）水平的增加有关，抑制素B是支持细胞数量和功能的标志。逐渐地，黄体生成素刺激间质细胞（leydig细胞）的分化及其类固醇生成能力，进而睾酮生成。卵泡刺激素对支持细胞（Sertoli细胞）的刺激和黄体生成素对性腺内睾酮的产生导致精子发生的开始和睾丸容积（TV）的急剧增加，睾丸容积（TV）主要由成熟的生殖细胞和生精小管直径的增加组成。在这个过程中，AMH水平开始相对于T和抑制素B而下降。这一发现可能反映了未成熟支持细胞中雄激素受体表达的变化，因为雄激素受体在4岁前仅存在于2%至15%的支持细胞中，而在8岁后的90%的支持细胞（Sertoli细胞）中可观察到其表达。值得注意的是，AMH水平在睾丸大小显著增加之前就开始下降。此外，睾丸INSL3分泌在青春期增加，与黄体生成素水平密切相关。在女孩中，卵泡生长的早期阶段主要由卵巢内因素驱动。然而，青春期启动的特点是促性腺激素水平增加，并在此前提下卵泡最终成熟，从而导致排卵。促性腺激素释放激素诱导的黄体生成素刺激卵泡膜细胞产生雄激素，卵泡募集以及颗粒细胞将雄激素芳构化为E2需要卵泡雌激素的增加。AMH浓度在女性青春期仅显示轻微波动，而抑制素B与男孩相似，在青春期增加。临床上，青春期由一系列通常可以预测的顺序变化组成。然而，青春期开始的时间存在很大差异，即使在特定性别和种族的个体中也是如此，女孩约为8-13岁，男孩约为9-14岁。青春期变化节奏也表现出显著的个体间差异，男孩的进展速度略快于女孩。几项研究发现对女孩而言，如青春期开始较晚，则青春期进展节奏较快。后者被认为是一种补偿性的追赶机制。对美国名9.5至15.5岁白人女孩的纵向随访证实，青春期第一个可检测到的重要征象是乳房发育(即乳房萌芽thelarche，乳房Tanner分期2期)。平均在10岁出现这种乳房萌芽，平均4个月后出现阴毛(即阴毛初现pubarche)。几乎与此同时，生长速度开始加快。生长突增持续2年，此时期允许获得最终高度的~18%。峰值身高速度(Peakheightvelocity，PHV)平均发生在11.5至12岁，即乳房萌芽后1年。月经初潮发生在平均6个月后。青春期开始和月经初潮之间的中间时间是2.5年。第二性征发育(乳房Tanner4期和/或阴毛Tanner5期)在月经初潮1.5年后完成。在男孩中，睾丸增大(体积≥4毫升)是青春期的第一个临床可检测征象，发生在平均11.5岁，或阴茎生长(即生殖器Tanner3期)和阴毛早现(pubarche)前6至12个月。随后出现生长突增，并在平均13.5岁达到PHV（峰值身高速度）。在一项为期7年的纵向研究中，在13.4岁(范围从11.7岁到15.3岁)的中位年龄可有精子初现（spermatarche），精子初现被定义为尿液中存在精子。这表明精子初现是一个相对早期的青春期事件，通常在PHV之前。男性青春期的另一个里程碑式的表现是首次射精年龄。一项对保加利亚名男孩的研究显示，首次射精的平均年龄为13.3±1.1岁。男性变声也是Tanner分期G3和G4之间经常发生的一个重要事件。一项对名丹麦唱诗班男生的回顾性纵向研究显示，变声的平均年龄为14.0岁(范围从13.9岁到14.6岁)。根据最新的欧洲数据(94)，青春期的完全发育是在平均15.5岁或稍早实现。男女青春期共同特征包括骨量获得、身体成分变化和大脑发育。青春期的骨变化详见下文“骨丢失和骨折”。女孩和男孩身体成分的变化有不同的模式。在青春期早期，体重指数的增加主要是由瘦体重的变化驱动的，而脂肪量的增加是青春期后期体重变化的主要原因。性别差异显而易见，在所有阶段，女孩的脂肪量增加比例都高于男孩，16岁以后体重指数的年度增加主要是由于脂肪量的增加()。青春期激素的变化也会影响大脑，促进其重塑，完成出生前和出生后早期开始的性成熟。这已在动物模型中得到明确证明，并得到青春期标记物(物理的或激素的)与人类灰质和白质发育的结构磁共振成像变化之间正相关结果的支持，即使在消除年龄的混杂效应后。“…25%的CHH患者表现出部分促性腺激素释放激素缺乏症，可有一些自发性睾丸生长……几乎没有男性化……”青春期启动和进展的趋势 很明显，在许多国家，初潮的平均年龄在19世纪到20世纪中期之间显著下降。这种长期趋势与总体健康、营养和生活方式的改善有关。丹麦的一项大型研究比较了两个不同时期(年至年和年至年)女孩的青春期情况，结果显示，即使根据体重指数进行调整，较近出生的女孩乳房发育更早。但是，青春期的中枢激活并未得到证实。乳房发育的这一进展，可能是由于暴露于内分泌干扰物或其他因素所导致。关于男孩青春期年龄的研究也表明青春期发病年龄提前，但尚需要更多的研究来证实这一趋势。青春期启动有种族差异，而这种差异可能正在减少。 青春期延迟 青春期延迟被定义为，青春期启动时间比人群平均年龄晚2-2.5SD（标准差）。应用的传统临床临界值是男孩14岁(睾丸容积4毫升)，女孩13岁(乳房未发育)。然而，这个定义只
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